【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种阻断sirpα恢复胞葬效应的纳米粒、制备方法及应用。
技术介绍
1、动脉粥样硬化（atherosclerosis，as）是一种免疫介导的慢性炎症过程，以内皮下动脉粥样硬化斑块的形成为特征，其导致的急性心血管事件己成为导致人类死亡的主要病因。
2、粥样硬化斑块的坏死核心中存在大量的凋亡坏死的细胞，若治疗药物不能有效清除这些坏死细胞，这些细胞会持续释放炎症介质，导致斑块内坏死核心范围继发性扩张，最终形成不稳定斑块，增加as破裂、出血等风险。而凋亡细胞的定期清除有助于维持机体稳态，保护组织免受凋亡细胞中炎症内容物的影响。为了清理这些细胞，机体会启动一种被称为“胞葬”的程序。胞葬是一种高度保守的过程，通过向吞噬细胞（巨噬细胞或树突状细胞）发出“eat me（吃我）”的信号诱导其吞噬降解濒死细胞。
3、吞噬细胞介导的胞葬由靶细胞表面的促吞噬和抗吞噬信号共同调节。如巨噬细胞可以特异识别濒死细胞表面的磷脂酰丝氨酸、细胞粘附分子-3和钙网蛋白等促吞噬信号，随后被巨噬细胞吸收降解。然而，巨噬细胞的吞噬功能同样可能被细胞表面表达的抗吞噬信号抑制。例如肿瘤细胞表面高表达的cd47，通过与巨噬细胞上的sirpα相互作用从而传递一种“don’t eat me”的负调控信号，将自身伪装为正常细胞，躲避巨噬细胞吞噬。
4、研究发现，as斑块中巨噬细胞介导胞葬的水平仅为生理水平的1/20左右，而cd47-sirpα水平在as中被上调，这是巨噬细胞对斑块内凋亡细胞（apoptotic cel
5、除此之外，现目前临床上通过药物对as进行治疗的主流选择主要集中在降血脂、抗炎、抗血栓等几方面。然而上述的单一一类药物仅能针对as的某一项病理特征进行单方面地调控，难以实现同一时空下的协同效应；此外，这些药物均不具备成像、传感等检测功能，无法在治疗过程中同时实时监控as的发展进程。
技术实现思路
1、本专利技术意在提供一种阻断sirpα恢复胞葬效应的纳米粒、制备方法及应用，通过本申请的方案，不再拘泥于对as的某一病生特征进行治疗，而是通过提高as内低水平的胞葬效应，清除斑块中凋亡坏死细胞，从源头清除斑块内坏死物质、炎症介质的来源，以改善as持续炎症、氧化应激紊乱的病理环境，从而降低斑块破裂和晚期血栓形成的风险。
2、为达到上述目的，本专利技术采用如下第一基础技术方案：一种阻断sirpα恢复胞葬效应的纳米粒，包括多肽和具有清除活性氧功能的药物，多肽至少由sirpα阻断肽、斑块响应肽和斑块靶向肽连接而成，多肽包覆在药物外侧。
3、本方案中，由于多肽是由sirpα阻断肽、斑块响应肽和斑块靶向肽连接而成，故纳米粒同时具有斑块靶向、斑块响应释放药物以及对sirpα阻断的功能。
4、本方案中的多肽具有靶向功能，这样纳米粒能够靶向到动脉粥样硬化斑块部位进行有效积累。纳米粒达到斑块部位后，纳米粒能够结合斑块处巨噬细胞表面的sirpα，纳米粒不仅能阻断cd47-sirpα相互作用，恢复巨噬细胞的“食欲”，有利于对acs的清除，从源头清除斑块内坏死物质、炎症介质的来源，还不会影响正常细胞中cd47表达，避免发生副作用，规避了现有的cd47单抗治疗as存在的急性贫血、血小板减少等风险。同时，纳米粒聚集在斑块处，并能够响应释药，药物释放出来，由于药物具有清除活性氧的功能，通过消耗活性氧可下调rhoa/rho激酶，从而进一步增强巨噬细胞对acs的清除。
5、本方案最大的特色和创新之处在于：纳米粒兼具了靶向、响应的功能，本方案中的纳米粒利用sirpα阻断肽恢复吞噬细胞清除斑块acs功能，降低坏死核心继发性损伤，破裂出血等风险，加速炎症消退的过程，同时在病灶部位针对性释放药物，释放的药物能够清除活性氧，对巨噬细胞对acs的清除具有增强功能。综上，本申请的纳米粒治疗as，不再拘泥于对as的某一病生特征进行治疗，而是从源头清除斑块内坏死物质、炎症介质的来源，为治疗粥样硬化斑块提供了新思路。
6、为达到上述目的，本专利技术采用如下第二基础技术方案：一种阻断sirpα恢复胞葬效应的纳米粒，包括多肽和具有成像造影功能的药物，多肽至少由sirpα阻断肽、斑块响应肽和斑块靶向肽连接而成，多肽包覆在药物外侧。
7、本方案与第一基础技术方案的区别在于，多肽中包覆的药物不同，本方案中多肽中包覆的药物为具有成像造影功能的药物。这样，将本纳米粒应于动脉粥样硬化治疗时，本纳米粒不仅具有靶向、斑块响应释放药物以及对sirpα阻断的功能，当药物释放后，药物具有成像造影的功能，从而能够可视化监控as治疗后的预后情况，纳米粒可以作为无创性斑块检测成像工具，在治疗过程中同时实时监控as的发展进程。
8、优选的，对第一基础技术方案或者第二基础方案进行改进一，药物为四羧基苯基锰卟啉。
9、由此，药物选用四羧基苯基锰卟啉（mntcpp），该药物中金属配体可引导活性氧进入其中发生氧化还原反应，这种配位环境使锰卟啉具有类过氧化氢酶（cat）和过氧化物酶（pod）活性，能够清除as中过量活性氧，而消耗的活性氧可通过下调rhoa/rho激酶途径进一步增强巨噬细胞对acs的清除。
10、另外，mntcpp中的锰离子具有良好近红外吸收和顺磁性能，从而使得纳米粒成为一种潜在的光声/磁共振双模态成像造影剂，可视化监控as治疗后的预后情况。综上所述，本方案创新性地运用选择性阻断sirpα联合活性氧清除的方式，提高as内低水平的胞葬效应，清除斑块中凋亡坏死细胞，改善as持续炎症、氧化应激紊乱的病理环境，从而降低斑块破裂和晚期血栓形成的风险。
11、另外，本方案中的纳米粒在制备过程中，mntcpp与多肽溶液混合后，mntcpp具有强疏水性，mntcpp能自发进入肽链的疏水结构域形成纳米粒的“内核”，而亲水性的斑块靶向肽（如lyp-1靶向肽）则形成纳米粒“外壳”，从而推动纳米粒自组装进程，最终形成稳定的球形纳米颗粒。
12、优选的，对第一基础技术方案或者第二基础方案进行改进二，sirpα阻断肽为d4-2肽，d4-2肽的序列为cyrysavysihpswcg。
13、d4-2肽具有阻断sirpα的功能，现有技术中d4-2肽是用于治疗肿瘤，增强肿瘤的治疗效果，但没有使用d4-2肽来通过“本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种阻断SIRPα恢复胞葬效应的纳米粒，其特征在于：包括多肽和具有清除活性氧功能的药物，所述多肽至少由SIRPα阻断肽、斑块响应肽和斑块靶向肽连接而成，所述多肽包覆在药物外侧。
2.一种阻断SIRPα恢复胞葬效应的纳米粒，其特征在于：包括多肽和具有成像造影功能的药物，所述多肽至少由SIRPα阻断肽、斑块响应肽和斑块靶向肽连接而成，所述多肽包覆在药物外侧。
3.根据权利要求1或2所述的一种阻断SIRPα恢复胞葬效应的纳米粒，其特征在于：所述药物为四羧基苯基锰卟啉。
4.根据权利要求1或2所述的一种阻断SIRPα恢复胞葬效应的纳米粒，其特征在于：所述SIRPα阻断肽为D4-2肽，D4-2肽的序列为CYRYSAVYSIHPSWCG。
5.根据权利要求1或2所述的一种阻断SIRPα恢复胞葬效应的纳米粒，其特征在于：所述斑块响应肽为MMP响应肽，MMP响应肽的序列为PVGLIGK。
6.根据权利要求1或2所述的一种阻断SIRPα恢复胞葬效应的纳米粒，其特征在于：所述斑块靶向肽为LyP-1肽，所述LyP-1肽的序列为CGNKRT
7.一种SIRPα阻断肽在治疗动脉粥样硬化药物上的应用，其特征在于：SIRPα阻断肽为D4-2肽，D4-2肽的序列为CYRYSAVYSIHPSWCG。
8.权利要求1-6任一所述的一种阻断SIRPα恢复胞葬效应的纳米粒在治疗动脉粥样硬化药物上的应用。
9.权利要求2或3所述的一种阻断SIRPα恢复胞葬效应的纳米粒在在治疗动脉粥样硬化疾病上作为成像造影剂的应用。
10.一种阻断SIRPα恢复胞葬效应的纳米粒的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种阻断sirpα恢复胞葬效应的纳米粒，其特征在于：包括多肽和具有清除活性氧功能的药物，所述多肽至少由sirpα阻断肽、斑块响应肽和斑块靶向肽连接而成，所述多肽包覆在药物外侧。
2.一种阻断sirpα恢复胞葬效应的纳米粒，其特征在于：包括多肽和具有成像造影功能的药物，所述多肽至少由sirpα阻断肽、斑块响应肽和斑块靶向肽连接而成，所述多肽包覆在药物外侧。
3.根据权利要求1或2所述的一种阻断sirpα恢复胞葬效应的纳米粒，其特征在于：所述药物为四羧基苯基锰卟啉。
4.根据权利要求1或2所述的一种阻断sirpα恢复胞葬效应的纳米粒，其特征在于：所述sirpα阻断肽为d4-2肽，d4-2肽的序列为cyrysavysihpswcg。
5.根据权利要求1或2所述的一种阻断sirpα恢复胞葬效应的纳...
【专利技术属性】
技术研发人员：江唯希，任建丽，周志益，王晓婷，安虹瑾，郭迅，陈丽，邱晓玲，程晨，
申请(专利权)人：重庆医科大学附属第二医院，
类型：发明
国别省市：
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