【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及如本文所述的游离形式的、固体、药学上可接受的盐形式的和/或基本上纯的形式的特定的氘代的杂环稠合的γ-咔啉类化合物、其药物组合物和用于治疗疾病的方法，所述疾病涉及：5-ht2a受体、血清素转运蛋白(sert)、涉及多巴胺d1/d2受体信号传导系统的途径和/或μ-阿片受体，例如诸如以下的疾病或障碍：焦虑、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性障碍、偏头痛、与疼痛相关的病症(包括头部疼痛、神经性疼痛和作为紧急止痛药)、纤维肌痛、慢性疲劳、社交恐怖、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍和肥胖；抑郁和例如与精神病或帕金森病相关的心境障碍；精神病例如与抑郁相关的精神分裂症；双相性精神障碍；药物依赖例如阿片依赖和酒精依赖、药物戒断症状、强迫性人格障碍(ocd)和相关障碍；和其它精神病学和神经病学病症；且本专利技术还涉及与其它活性剂的组合。在一些实施方案中，所述疾病或障碍可以包括治疗抗性抑郁症、可卡因依赖和/或苯丙胺依赖。
技术介绍
0、专利技术背景
1、已知取代的杂环稠合的γ-咔啉在治疗中枢神经系统障碍中是5-ht2受体特别是5-ht2a受体的激动剂或拮抗剂。这些化合物已在美国专利no.6,548,493；7,238,690；6,552,017；6,713,471；7,183,282；u.s.re39680和u.s.re39679中，作为可用于治疗与5-ht2a受体调节相关的疾病的新型化合物，例如肥胖症、焦虑症、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性障碍、偏头痛、与头疼相关的病症、社交恐惧症、胃肠道疾病，例如胃肠
2、此外，us 2011/071080公开了特定取代的杂环稠合的γ-咔啉在治疗精神病和抑郁症以及患有精神病帕金森病患者中的睡眠、抑郁和/或情绪障碍的组合中的用途。除了与精神病和/或抑郁症有关的疾病外，该专利申请还公开并要求保护这些化合物以低剂量选择性拮抗5-ht2a受体的用途，但不影响或最小化影响多巴胺d2，由此用于治疗睡眠障碍，没有与多巴胺d2途径的高占用率相关的副作用或与常规镇静-催眠药(例如苯二氮卓类药物)相关的其他途径(例如gabaa受体)的副作用，包括但不限于发生药物依赖性、肌肉张力低下、虚弱、头痛、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐、上腹不适、腹泻、关节痛和胸痛。us 2011/112105还公开了制备这些取代的杂环稠合的γ-咔啉的甲苯磺酸加成盐晶体的方法。
3、相关出版物wo 2017/132408和us2017/319586公开了上述出版物中公开的化合物的新颖的氧代-代谢物。这些新的氧代-代谢物保留了母体化合物的许多独特药理活性，包括血清素受体抑制、sert抑制和多巴胺受体调节。然而，发现这些氧代-代谢物也意外地对μ-阿片受体具有明显的活性。
4、强迫性障碍(ocd)和相关障碍已经变得非常普遍并且难以治疗。强迫症估计在某时影响大约2.3％的人，并且在给定的一年中，估计全世界有1.2％的人患有这种疾病。一半的强迫症患者在20岁之前开始出现症状，这可能严重影响他们获得适当和有效的教育的能力。但是，如果没有有效的治疗方法，该病将持续数十年。用选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)治疗ocd是主要方法。用抗精神病药(如氯米帕明、利培酮、喹硫平和奥氮平)进行第二线治疗。大量患者对这些药物没有反应或无法应对由这些药物引起的副作用。最近，有报道称阿片类镇痛曲马多可能有效治疗强迫症。阿片类药物的运作方式与传统的ocd治疗剂完全不同，因此它们为无法服用传统血清素能药物或无效的人提供了治疗的可能性。但是，强力的阿片制剂可能会上瘾，某些患者可能禁忌使用。因此，迫切需要针对ocd和相关疾病的新疗法。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、如下所示的式a和b的化合物为强效的血清素5-ht2a受体拮抗剂和μ-阿片受体部分激动剂。这些化合物还与多巴胺受体、特别是多巴胺d1受体发生相互作用。
2、
3、式a和b的化合物及其类似物用于治疗或预防中枢神经系统疾病，但本领域中对于式a和b的化合物的类似物、例如同位素类似物存在需求，当施用于患者时，它们可以提供这些化合物的改善的治疗浓度或改善的药代动力学分布或动力学。本公开通过提供式i和ii等的化合物满足了该需求，其为式a和b的化合物的氘代类似物。由于其有用的代谢和药代动力学特性，所以本公开的化合物特别适合于作为长效或延长释放组合物的制剂，当施用于患者时，可以提供化合物a和b及其类似物在延长时间期限内改善的治疗用量浓度。
4、在第一个方面，本公开涉及式i的化合物(化合物i)：
5、
6、其中：
7、r1为c1-4烷基(例如甲基)；
8、z为o或-c(o)-；
9、r2和r3各自独立地为h和d(氘)；且
10、r4-r14各自独立地为h和d；
11、该化合物为游离形式或盐形式，例如分离的或纯化的游离或盐形式，条件是r2-r14的至少一个为d。
12、本公开提供了游离形式或盐形式、例如分离的或纯化的游离或盐形式的式i的化合物的另外的示例性实施方案，包括：
13、1.1化合物i，其中z为o；
14、1.2化合物i，其中z为-c(o)；
15、1.3化合物i、1.1或1.2，其中r1为甲基；
16、1.4 1.1-1.3的任意一个化合物，其中r2为h，且r3为d；
17、1.5 1.1-1.3的任意一个化合物，其中r2为d，且r3为d；
18、1.6 1.1-1.3的任意一个化合物，其中r2为h，且r3为h；
19、1.7 1.1-1.6的任意一个化合物，其中r4-r7的任意一个为d；
20、1.8 1.1-1.6的任意一个化合物，其中r4-r7的任意两个为d；
21、1.9 1.1-1.6的任意一个化合物，其中r4-r7的任意三个为d；
22、1.10 1.1-1.6的任意一个化合物，其中r4-r7的全部四个为d；
23、1.11 1.1-1.10的任意一个化合物，其中r8-r14的全部六个为h；
24、1.12 1.1-1.10的任意一个化合物，其中r8-r14的任意一个或两个为d；
25、1.13 1.1-1.10的任意一个化合物，其中r8-r14的任意三个或四个为d；
26、1.14 1.1-1.10的任意一个化合物，其中r8-r14的任意五个或六个为d；
27、1.15 1.1-1.10的任意一个化合物，其中r8-r14的全部六个为d；
28、1.16化合物i或1.1-1.15的任意一个，为游离本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.游离形式或盐形式的式I化合物：
2.根据权利要求1的化合物，其中Z为O。
3.根据权利要求1的化合物，其中Z为-C(O)。
4.根据权利要求1、2或3的化合物，其中R1为甲基。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R2为H，且R3为D。
6.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R2为D，且R3为D。
7.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R2为H，且R3为H。
8.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中R4-R7的任意1个或任意2个或任意3个为D。
9.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中R8-R14的任意1个或任意2个、任意3个、任意4个、任意5个或任意6个为D。
10.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中R4-R7的所有4个均为D。
11.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中R8-R14的所有6个均为D。
12.根据权利要求1-11任一项的化合物，其为盐的形式，例如药学上可接受的盐的形式。
13.根据权利要求1-
14.药物组合物，其包含根据权利要求1-13任一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体。
15.权利要求14的药物组合物，其中将该组合物配制成长效可注射制剂，例如用于肌内或皮下注射。
16.用于治疗或预防中枢神经系统障碍的方法，包含对有此需要的患者施用根据权利要求1-13任一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物或根据权利要求14-15任一项的药物组合物。
17.根据权利要求16的方法，其中所述障碍选自肥胖、焦虑(包括一般性焦虑、社交焦虑和惊恐障碍)、抑郁(例如难治性抑郁和MDD或抗治疗抑郁)、精神病(包括与痴呆相关的精神病，例如晚期帕金森病或偏执妄想症中的幻觉)、精神分裂症、睡眠障碍(特别是与精神分裂症和其它精神病学和神经病学疾病相关的睡眠障碍)、性障碍、偏头痛、疼痛和与疼痛相关的病症，包括头部疼痛、特发性疼痛、神经性疼痛、慢性痛、纤维肌痛、慢性疲劳、广场恐怖症、社交恐惧症、痴呆中的激动(例如阿尔茨海默病中的激动)、孤独症和相关孤独症中的激动、胃肠道障碍，例如胃肠道运动功能障碍和痴呆，例如阿尔茨海默病和帕金森病的痴呆；情绪障碍；药物依赖，例如阿片依赖、可卡因依赖、苯丙胺依赖和/或酒精依赖，和从药物或酒精依赖(例如阿片依赖)的戒断；与药物依赖相关的共存病，例如抑郁、焦虑和精神病；暴食症；和强迫性障碍(OCD)、强迫性人格障碍(OCPD)和相关障碍，例如强迫性赌博障碍、强迫性进食障碍、躯体变形障碍、臆想症、病理性修饰障碍、盗窃癖、纵火狂、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、注意力缺乏症(ADD)、冲动控制障碍和相关障碍及其组合。
18.根据权利要求16的方法，其中所述障碍为涉及血清素5-HT2A、血清素再摄取转运蛋白(SERT)、多巴胺D1和/或D2途径和/或μ-阿片受体的障碍。
19.根据权利要求16的方法，其中所述疾病为选自如下的疾病：(i)精神病，例如精神分裂症，在患有抑郁的患者中；(2)在患有精神病、例如精神分裂症的患者中的抑郁；(3)与精神病例如精神分裂症或帕金森病相关的情绪障碍；(4)与精神病例如精神分裂症或帕金森病相关的睡眠障碍；和(5)物质成瘾障碍、物质使用障碍和/或物质诱导的障碍。
20.根据权利要求16的方法，其中所述中枢神经系统障碍为选自如下的障碍：强迫性障碍(OCD)、强迫性人格障碍(OCPD)、一般性焦虑、社交焦虑障碍、惊恐障碍、广场恐怖症、强迫性赌博障碍、强迫性进食障碍、躯体变形障碍、臆想症、病理性修饰障碍、盗窃癖、纵火狂、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)、注意力缺乏症(ADD)、冲动控制障碍和相关障碍及其组合。
21.根据权利要求1-13任一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物或根据权利要求14-15任一项的药物组合物在制备用于治疗或预防中枢神经系统障碍的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.游离形式或盐形式的式i化合物：
2.根据权利要求1的化合物，其中z为o。
3.根据权利要求1的化合物，其中z为-c(o)。
4.根据权利要求1、2或3的化合物，其中r1为甲基。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中r2为h，且r3为d。
6.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中r2为d，且r3为d。
7.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中r2为h，且r3为h。
8.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中r4-r7的任意1个或任意2个或任意3个为d。
9.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中r8-r14的任意1个或任意2个、任意3个、任意4个、任意5个或任意6个为d。
10.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中r4-r7的所有4个均为d。
11.根据权利要求1-7任一项的化合物，其中r8-r14的所有6个均为d。
12.根据权利要求1-11任一项的化合物，其为盐的形式，例如药学上可接受的盐的形式。
13.根据权利要求1-12任一项的化合物，其在结构的标示氘代位置的一个或多个处具有大于50％(即，大于50％原子d)，例如大于60％、或大于70％、或大于80％、或大于90％、或大于95％、或大于96％、或大于97％、或大于98％、或大于99％的氘掺入。
14.药物组合物，其包含根据权利要求1-13任一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体。
15.权利要求14的药物组合物，其中将该组合物配制成长效可注射制剂，例如用于肌内或皮下注射。
16.用于治疗或预防中枢神经系统障碍的方法，包含对有此需要的患者施用根据权利要求1-13任一项的游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物或根据权利要求14-15任一项的药物组合物。
17.根据权利要求16的方法，其中所述障碍选自肥胖、焦虑(包括一般性焦虑、社交焦虑和惊恐障碍)、抑郁(例如难治性抑郁和mdd或抗治疗抑郁)、精神病(包括与痴呆相关的精神病，例如晚期...
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