【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含瑞帕利辛(reparixin)的粉末混合物，其适用于在使用时产生重构的液体混悬液。
技术介绍
0、现有技术
1、瑞帕利辛，也称为r-(-)-2-(4-异丁基苯基)丙酰基甲磺酰胺和repertaxin，是白介素8(il-8)受体cxcr1和cxcr2的非竞争性变构抑制剂(bertini r,et al.,proc natlacad sci.2004；101(32):11791–6)。瑞帕利辛在以下方面具有治疗潜力：预防或治疗病理状况，其中该途径的激活是有害的。
2、例如，il-8参与以下病理状况中的中性粒细胞浸润：例如银屑病(b.j.nickoloffet al.,am.j.pathol.,1991,138,129)、类风湿性关节炎(m.selz et al.,j.clin.invest.1991,87,463)、溃疡性结肠炎(y.r.mahkla et al.,clin.sci.,1992,82,273)、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ards)、特发性纤维化(p.c.carréet al.,j.clin.invest,.1991,88,1802和e.j.miller et al.,am.rev.respir.dis.1992,146:427-432)和肾小球肾炎(t.wada et al.,j.exp.med.,1994,180,1135)。
3、体外和临床前小动物研究已经表明，瑞帕利辛与cxcr1/cxcr2的
4、已经在患有转移性乳腺癌的患者的临床研究中研究了瑞帕利辛的剂量、安全性和药代动力学(schott af,et al.,clin cancer res.2017；23(18):5358–65；goldstein ljet al.,breast cancer res treat.2021；190(2):265–75)。
5、从2020年5月5日至2020年11月27日进行了一项2期、多中心、开放标签、随机临床试验，以评估瑞帕利辛与被视为标准护理(standard of care，soc)的可用治疗相比在患有严重covid-19肺炎的住院患者中的效力和安全性，所述试验显示，与标准护理相比，使用瑞帕利辛的治疗使得患有严重covid-19肺炎的患者的临床结局得到改善(landoni g.etal.,infect dis ther 2022,26:1-16)。
6、目前，瑞帕利辛仅被配制成用于经口施用的片剂或用于i.v.施用的溶液的形式。然而，这些类型的施用是侵入性的和/或不适于实现令人满意的患者依从性，特别是在儿科患者或不能吞咽固体片剂的患者的情况下。因此，需要开发能够克服这些问题并可施用于所有情况和年龄的对象的含有瑞帕利辛的新的药物剂型。为此，混悬液是理想的候选物。
7、混悬液是具有以下两个相的药物剂型：外部液相，也称为连续相或分散介质，和内部相，也称为分散相，其含有不溶于外部相的颗粒物质。混悬液被认为是异质分散体系，并且大多数药物混悬液具有水性分散介质。
8、混悬液可以以即用型液体混悬液的形式或作为在使用时在合适的液体载剂中重构的粉末混合物出售。这样的粉末混合物通常含有用特定量的载剂稀释和搅拌的合适的混悬剂和分散剂以及活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，api)，所述载剂通常是水性载剂。
9、这类剂型的配制和分配与以下数个优点相关：有效分配疏水性药物；避免使用助溶剂；掩盖令人不快的味道；提供对由于水解、氧化或微生物活性引起的药物降解的抗性；年轻或老年患者容易摄入。另外，混悬液中比溶液中可以并入更高浓度的药物(doye,p.etal.,int j curr pharm sci2017,9,8)。
10、由于混悬液的内相的自由能，因此混悬液是热力学上不稳定的体系，其产生颗粒聚集和沉降以降低体系的能量。
11、开发可以在使用时在合适的载剂中混悬以在手动摇动之后获得液体混悬液的粉末混合物的主要挑战是确保在水中重构时的快速分散。此外，粉末必须是可流动的，并且api必须均匀地分散在粉末混合物中，并且必须确保物理稳定性和再分散性，优选在重构之后持续至少一个月。
12、为了实现上述特性，在配制适于在使用时产生重构的液体混悬液的粉末混合物时，必须考虑数个方面。
13、由于该活性药物成分(api)的特定特征，制备含有瑞帕利辛的混悬液特别困难。
14、首先，瑞帕利辛以由具有大颗粒尺寸的颗粒构成的粉末形式产生。因此，含有瑞帕利辛的潜在混悬液是粗混悬液，即特征在于颗粒尺寸大于约0.5μm的内相的混悬液(edman,p.,journal of aerosol medicine 1994,7,s-3-s-6)。
15、在粗混悬液的情况下，具有api的内相倾向于在重力下沉降，并且由于其颗粒尺寸而产生沉降现象。就绝对值而言，ζ电位的提高产生沉降速率的提高。这表明沉降是由重力而不是静电相互作用驱动的，由于内相的颗粒尺寸，所述静电相互作用不足以提供稳定性和动力学稳定。由于这个原因，粗混悬液的ζ电位值通常设置在零附近，以确保物理稳定性。ζ电位的该值对应于颗粒被水合层包围的情况，所述水合层隐藏了其电荷，并且在颗粒聚集和沉淀的情况下，能够防止致密沉淀物的形成，并且反而促进松散沉淀物的形成，所述松散沉淀物可以通过手动摇动容易地再混悬。为了调节混悬液的ζ电位值，通常使用离子或非离子表面活性剂和不同类型的电解质(例如盐)。例如，为此目的，peg(聚乙二醇)被包含在许多商业混悬液中。
16、此外，瑞帕利辛具有低润湿性，这使得将其配制成适于在使用时产生重构的液体混悬液的粉末混合物变得复杂。事实上，分散颗粒的润湿性对于确保同质性和含量均匀性是重要的(kwok,d.y.et al.,advances in colloid and interface science 1999,81,167–249)。润湿性是当流体不混溶时流体在固体表面上扩散或黏附到固体表面的趋势；粉末固体的润湿性差的结果是其漂浮在液体介质的表面上。内相的润湿性差主要是由于分散的颗粒与分散介质之间的高界面张力，并且界面张力的降低提高了混悬液的稳定性。当配制混悬液或在使用时在水性载剂中重构的粉末混合物时，改善固体的润湿性的常用方法是使用能够降低固-液界面张力的润湿剂，例如表面活性剂。
17、确保混悬液稳定性所必需的另一个要求是存在所谓的屈服应力(τ0)，其是一种材料特性并且可被定义为对应于材料开始流动或塑性变形时的屈服点的应力。
18、鉴于以上，明显需要开发当在使用时在水性载剂中重本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.粉末混合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的粉末混合物，其包含：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的粉末混合物，其包含：
4.根据前述权利要求中任一项所述的粉末混合物，其包含：
5.根据权利要求1至3中任一项所述的粉末混合物，其包含：
6.根据权利要求1或权利要求2中任一项所述的粉末混合物，其包含：
7.根据权利要求1所述的粉末混合物，其总重量的至少98％，优选至少99％由以下组成：
8.根据权利要求2所述的粉末混合物，其总重量的至少98％，优选至少99％由以下组成：
9.根据权利要求3所述的粉末混合物，其总重量的至少98％，优选至少99％由以下组成：
10.根据权利要求4所述的粉末混合物，其总重量的至少98％，优选至少99％由以下组成：
11.根据权利要求5所述的粉末混合物，其总重量的至少98％，优选至少99％由以下组成：
12.根据权利要求6所述的粉末混合物，其总重量的至少98％，优选至少99％由以下组成：
13.根据权利要求
14.方法，其用以由根据权利要求1至13中任一项所述的粉末混合物产生重构的液体混悬液，其包括将所述粉末混合物混悬在水性载剂中的步骤，所述水性载剂优选水。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的粉末混合物或其重构的液体混悬液，其用于：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.粉末混合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的粉末混合物，其包含：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的粉末混合物，其包含：
4.根据前述权利要求中任一项所述的粉末混合物，其包含：
5.根据权利要求1至3中任一项所述的粉末混合物，其包含：
6.根据权利要求1或权利要求2中任一项所述的粉末混合物，其包含：
7.根据权利要求1所述的粉末混合物，其总重量的至少98％，优选至少99％由以下组成：
8.根据权利要求2所述的粉末混合物，其总重量的至少98％，优选至少99％由以下组成：
9.根据权利要求3所述的粉末混合物，其总重量的至少98％，优选至少99％由以下组成：
10.根据权利要求4所述的粉末混合物，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒂齐亚纳·罗密欧，巴巴拉·阿尔贝蒂，玛丽亚·孔切塔·德拉加尼，
申请(专利权)人：导博药物公司，
类型：发明
国别省市：
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