【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种通过向受试者施用一种组合来增加所述受试者的肠道中烟酰胺单核苷酸(nmn)和/或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)的方法，所述组合包含至少一种双歧杆菌属(bifidobacterium sp.)和至少一种岩藻糖基化寡糖，所述双歧杆菌属能够在唾液酸化hmo上生长，并具有功能性从头烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad)操纵子(nadc、nadd和nade)。增加肠道中的nmn和/或nad+可以增加受试者的全身nad+库，并可用于治疗或预防线粒体相关疾病、神经退行性疾病、细菌感染，减少炎症症状和改善肌肉再生。本专利技术还涉及一种能够在唾液酸化的hmo上生长，并具有功能性从头烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad)通路的双歧杆菌属和至少一种岩藻糖基化寡糖的组合物。保藏两歧双歧杆菌(bifidobacterium bifidum)dsm 32403(biocare copenhagen，dsm全资子公司)是根据本专利技术的优选菌株。根据2016年12月15日的《布达佩斯条约》，它已经保藏在莱布尼茨(leibniz)研究所dsmz-德国微生物和细胞培养物保藏中心，inhoffenstr.7b，d-38124，德国布伦瑞克，并由保藏机构于2017年1月3日接收。国际保藏机构给出的登录号为dsm 32403。该菌株从美国的一名人类分离出来。两歧双歧杆菌ha-132(lallemand health solutions inc.)是根据本专利技术的另一种优选菌株。根据《布达佩斯条约》，它已于2022年9月19日保藏在国家微生物培养物保藏中心(collection natio
技术介绍
1、人类肠道微生物组由细菌、古菌、病毒和真核微生物组成，这些微生物主要存在于肠道中。这些微生物在健康和疾病方面都有巨大的潜力影响我们的生理。人类肠道的微生物群是一个复杂且非常动态的微生物生态系统，被认为对其人类宿主具有许多重要功能，包括保护其免受病原体侵害、诱导免疫调节功能、营养加工和代谢功能，这些基本功能直接或间接地影响我们的大部分生理功能。各种肠道细菌，包括某些双歧杆菌属，可以以寡糖为食，如低聚果糖(fos)、低聚半乳糖(gos)和人乳寡糖(hmo)，而这些结构是人类无法消化的。由于能够喂养有益微生物并诱导其生长或活性，某些寡糖被称为益生元。
2、人乳寡糖(hmo)是人乳汁中发现的可溶性聚糖的异质混合物。它们是人乳汁中仅次于乳糖和脂质的第三大固体成分，并以5-25g/l的浓度存在。认为某些hmo对婴儿肠道微生物群的发展很重要，特别是通过增加双歧杆菌的优势。这被认为对婴幼儿有益，因为一些双歧杆菌属菌株可能对肠道健康有积极影响。
3、最近，hmo在成人健康中的潜在益处正受到越来越多的关注(例如，参见wo2018/157900和wo2018/207110)，两者都是增加肠道中有益细菌的盛行，这些细菌反过来会产生短链脂肪酸(scfa)等代谢产物，其中例如丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐在肠道和代谢健康中都起着重要作用，同时也是脑肠轴中的信号分子。
4、某些种类的双歧杆菌可能是最有益的益生菌之一。例如，某些两歧双歧杆菌和长双歧杆菌(bifidobacterium longum)菌株可能具有免疫调节特性，并可能为抑制某些病原体提供保护作用。
5、提供益生元和益生菌的某些组合(可能被视为合生元或合生元组合物)的好处可能会带来健康益处。
6、双歧杆菌属与特定hmo的各种组合通常主要在婴儿配方奶粉补充剂或促进婴儿体内某些双歧杆菌的背景下进行描述。
7、wo2021/260162描述了一种长双歧杆菌长亚种(bifidobacterium longumsubsp.longum)和乳-n-四糖(lnt)的组合，用于促进婴儿(<12个月)或幼儿(1至3岁以下)的肠道中有益细菌的生长。
8、wo2021/260163描述了一种长双歧杆菌长亚种和乳-n-四糖(lnt)的组合，用于增加婴儿(<12个月)或幼儿(1至3岁以下)的丝氨酸蛋白酶抑制剂蛋白产量。
9、wo2009/077352描述了通过将各种双歧杆菌属与岩藻糖基化寡糖组合，在婴儿(<12个月)或幼儿(1至3岁以下)中，更特别地在早产儿和新生儿中预防免疫受损个体的机会性感染。
10、目的
11、本专利技术的专利技术人已经确定了一种在有需要的受试者中增加nmn和/或nad+的新方法，该方法不包括摄入药物。
12、此外，本专利技术的专利技术人已经认识到，需要将与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)和/或烟酰胺单核苷酸(nmn)相关的某些健康益处传递给受试者，其中nad+和/或nmn不必直接给药，而是在原位产生。因此，例如nad+和/或nmn不必摄入并穿过胃的酸性环境。在本专利技术的方法中，nad+和/或nmn直接在肠道或皮肤上产生，很容易被身体吸收。在不受任何理论约束的情况下，所声称的组合/组合物的益生菌将成为微生物群的一员，因此，它能够在肠道中停留更长时间，同时提供长期和自然控制的效果(即，限制口服时nad前体过量的风险)。此外，益生元和益生菌的组合易于交付，并得到了最终消费者或医疗保健从业者的广泛接受。此外，还需要以一种能够使这种交付成本合理且大多数人负担得起的方式提供这种益处。
13、因此，本专利技术描述了与现有组合物和方法相比可能更高效、更有效和/或更适合非婴儿的组合物和方法。在一些实施方式中，本专利技术的组合物和方法包括一种或多种具有含有功能性从头烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad)通路的益生菌特性的双歧杆菌属，其在如本文所公开的至少一种中性岩藻糖基化寡糖(例如hmo)上生长。成分是众所周知可以安全食用的。
技术实现思路
1、本专利技术涉及一种合生元组合，其能够在施用合生元组合后增加烟酰胺单核苷酸(nmn)和/或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)的水平，例如肠/肠道水平或皮肤水平。
2、在本专利技术的一个方面，合生元组合是一种组合，其包含能够在唾液酸化hmo上生长并具有功能性从头烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad)通路的双歧杆菌属和至少一种岩藻糖基化寡糖，用于与未给药的受试者相比增加受试者的肠道或皮肤中的烟酰胺单核苷酸(nmn)和/或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)。双歧杆菌属的功能性从头烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad)通路包括以下功能性基因nadc、nadd和nade。优选地，从头烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad)通路是完整的，并且除了功能性nad通路外，它还包括功能性nadb和nada基因。
3、在某些实施方式中，岩藻糖基化寡糖可选自2’fl、3fl、dfl、fsl lnfp-i、lnfp-ii、lnfp-iii、lnfp-v、lnfp-vi、lndfh-i、lndfh-ii和lndfh-iii或其混合物。优选地，岩藻本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种组合用于与未给药的受试者相比增加受试者的肠道或皮肤中的烟酰胺单核苷酸(NMN)和/或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的用途，其中所述组合包含能够在唾液酸化HMO上生长并具有功能性从头烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad)通路的至少一种双歧杆菌属(Bifidobacterium sp.)，和至少一种岩藻糖基化寡糖。
2.根据权利要求1所述的组合的用途，其中所述受试者是动物或人。
3.根据权利要求1或2所述的组合的用途，其中所述组合通过肠内或局部给药递送，优选口服给药或直接递送至肠道。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合的用途，其中所述岩藻糖基化寡糖选自2’FL、3FL、DFL、FSL、LNFP-I、LNFP-II、LNFP-III、LNFP-V、LNFP-VI、LNDFH-I、LNDFH-II和LNDFH-III或其混合物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合的用途，其中所述岩藻糖基化寡糖是岩藻糖基乳糖，如2’FL、3FL、DFL或其混合物。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合的用途，其中所述至少一种双歧杆菌属
7.根据权利要求6所述的组合的用途，其中所述功能性基因编码具有以下酶活性的多肽：
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合的用途，其中所述至少一种双歧杆菌属包含完整的从头nad通路。
9.根据权利要求8所述的组合的用途，其中所述至少一种双歧杆菌属包含nad通路的以下基因nadB、nadA、nadC、nadD和nadE。
10.根据权利要求8或9中任一项所述的组合的用途，其中所述完整的从头nad通路的基因编码具有以下酶活性的多肽：
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合的用途，其中所述双歧杆菌属能够在唾液酸基乳糖和一种或多种选自中性核心HMO和岩藻糖基化HMO的HMO上生长。
12.根据权利要求11所述的组合的用途，其中所述双歧杆菌属能够在选自LNT-II、LNT、LNnT、2’FL、3FL、DFL、3’SL和6’SL的HMO中的任何一种上生长。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合的用途，其中所述至少一种双歧杆菌属选自两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)或长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)或长双歧杆菌婴儿亚种(Bifidobacterium longum subspecies infantis)。
14.根据权利要求13所述的组合的用途，其中所述两歧双歧杆菌是两歧双歧杆菌DSM32403或两歧双歧杆菌HA-132(CNCM I-5898)。
15.根据前述权利要求中任一项所述的组合的用途，其中NMN和/或NAD+的增加可用于治疗或预防有需要或有风险的受试者中的线粒体相关疾病或与线粒体功能改变相关的病症。
16.根据权利要求15所述的组合的用途，其中所述线粒体相关疾病或病症选自压力的有害影响、高脂血症、认知障碍、压力诱导或压力相关的认知功能障碍、情绪障碍、焦虑障碍、急性肾损伤、慢性肾病、肾功能衰竭、创伤、感染、听力丧失、黄斑变性、肌病和营养不良、及其组合。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的组合的用途，其中与未给药的受试者相比，NMN和/或NAD+的增加对受试者的肥胖、超重、代谢率降低、胰岛素抵抗、代谢综合征、2型糖尿病和糖尿病并发症有效。
18.根据权利要求1至14中任一项所述的组合的用途，其中与未给药的受试者相比，NMN和/或NAD+的增加减缓受试者的衰老过程，延长受试者的寿命和活力。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的组合的用途，其中与未给药的受试者相比，NMN和/或NAD+的增加对预防或延缓受试者的年龄相关病症和疾病的发作有效，所述年龄相关病症和疾病选自年龄诱导的认知障碍、年龄相关的记忆障碍、黄斑变性、与视网膜变性相关的视力丧失、心血管疾病、动脉粥样硬化、胃肠道疾病、便秘、糖尿病、胰岛素敏感性丧失、活力丧失、肌肉质量和耐力减少、骨密度降低、免疫功能下降、对传染病的易感性、及其组合。
20.根据权利要求1至14中任一项所述的组合的用途，其中与未给药的受试者相比，NMN和/或NAD+的增加改善受试者的与年龄相关的卵巢储备减少，并且对抵抗受试者的卵巢衰老有效。
21.根据权利要求1至14中任一项所述的组合的用途，其中与未给药的受试者相比，NMN和/或NAD+的增加治疗或减轻受试者的非酒精性脂肪肝(NAFLD)、酒精性肝脂肪变性。
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种组合用于与未给药的受试者相比增加受试者的肠道或皮肤中的烟酰胺单核苷酸(nmn)和/或烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)的用途，其中所述组合包含能够在唾液酸化hmo上生长并具有功能性从头烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad)通路的至少一种双歧杆菌属(bifidobacterium sp.)，和至少一种岩藻糖基化寡糖。
2.根据权利要求1所述的组合的用途，其中所述受试者是动物或人。
3.根据权利要求1或2所述的组合的用途，其中所述组合通过肠内或局部给药递送，优选口服给药或直接递送至肠道。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合的用途，其中所述岩藻糖基化寡糖选自2’fl、3fl、dfl、fsl、lnfp-i、lnfp-ii、lnfp-iii、lnfp-v、lnfp-vi、lndfh-i、lndfh-ii和lndfh-iii或其混合物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合的用途，其中所述岩藻糖基化寡糖是岩藻糖基乳糖，如2’fl、3fl、dfl或其混合物。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合的用途，其中所述至少一种双歧杆菌属包含nad通路的以下功能性基因nadc、nadd和nade。
7.根据权利要求6所述的组合的用途，其中所述功能性基因编码具有以下酶活性的多肽：
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合的用途，其中所述至少一种双歧杆菌属包含完整的从头nad通路。
9.根据权利要求8所述的组合的用途，其中所述至少一种双歧杆菌属包含nad通路的以下基因nadb、nada、nadc、nadd和nade。
10.根据权利要求8或9中任一项所述的组合的用途，其中所述完整的从头nad通路的基因编码具有以下酶活性的多肽：
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合的用途，其中所述双歧杆菌属能够在唾液酸基乳糖和一种或多种选自中性核心hmo和岩藻糖基化hmo的hmo上生长。
12.根据权利要求11所述的组合的用途，其中所述双歧杆菌属能够在选自lnt-ii、lnt、lnnt、2’fl、3fl、dfl、3’sl和6’sl的hmo中的任何一种上生长。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合的用途，其中所述至少一种双歧杆菌属选自两歧双歧杆菌(bifidobacterium bifidum)或长双歧杆菌(bifidobacterium longum)或长双歧杆菌婴儿亚种(bifidobacterium longum subspecies infantis)。
14.根据权利要求13所述的组合的用途，其中所述两歧双歧杆菌是两歧双歧杆菌dsm32403或两歧双歧杆菌ha-132(cncm i-5898)。
15.根据前述权利要求中任一项所述的组合的用途，其中nmn和/或nad+的增加可用于治疗或预防有需要或有风险的受试者中的线粒体相关疾病或与线粒体功能改变相关的病症。
16.根据权利要求15所述的组合的用途，其中所述线粒体相关疾病或病症选自压力的有害影响、高脂血症、认知障碍、压力诱导或压力相关的认知功能障碍、情绪障碍、焦虑障碍、急性肾损伤、慢性肾病、肾功能衰竭、创伤、感染、听力丧失、黄斑变性、肌病和营养不良、及其组合。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的组合的用途，其中与未给药的受试者相比，nmn和/或nad+的增加对受试者的肥胖、超重、代谢率降低、胰岛素抵抗、代谢综合征、2型糖尿病和糖尿病并发症有效。
18.根据权利要求1至14中任一项所述的组合的用途，其中与未给药的受试者相比，nmn和/或nad+的增加减缓受试者的衰老过程，延长受试者的寿命和活力。
19.根据权利要求1至14中任一项所述的组合的用途，其中与未给药的受试者相比，nmn和/或nad+的增加对预防或延缓受试者的年龄相关病症和疾病的发作有效，所述年龄相关病症和疾病选自年龄诱导的认知障碍、年龄相关的记忆障碍、黄斑变性、与视网膜变性相关的视力丧失、心血管疾病、动脉粥样硬化、胃肠道疾病、便秘、糖尿病、胰岛素敏感性丧失、活力丧失、肌肉质量和耐力减少、骨密度降...
【专利技术属性】
技术研发人员：L·马塔诺，D·巴伊奇，G·许恩斯，S·宾达，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：
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