本申请涉及一种显影栓塞微球及其制备方法和应用，属于栓塞微球技术领域。该显影栓塞微球包括由带有磺酸基团和多羟基的改性含碘化合物和交联剂交联聚合形成的聚合物网络结构；其中，交联剂包括具有环氧丙烷端基的缩水甘油醚类化合物；改性含碘化合物为多羟基的含碘化合物经由带磺酸基团的改性剂改性得到，含碘化合物的化学结构如式(Ⅰ)所示：其中，R<subgt;1</subgt;、R<subgt;2</subgt;、R<subgt;3</subgt;为含羟基的烷基或其衍生物，R<subgt;4</subgt;为‑H、烷基或其衍生物。该显影栓塞微球具有良好的显影性和力学性能，同时对多种类型的药物具有广谱载药能力，有利于栓塞微球的递送和临床使用及扩大栓塞微球的应用范围。
1、栓塞微球由于各项性能与栓塞手术的高度匹配性，是临床经导管动脉栓塞术(transcatheter arterial embolization，简称tae)和经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，简称tace)中使用最广泛的栓塞材料。但是目前临床上普遍使用的栓塞微球自身不能在ct、超声和mri等常规临床检测设备下可视，因而难以精准掌控其在介入手术过程中的定位。因此，显影栓塞微球，尤其是可高效加载化疗药物的显影栓塞微球，既是临床的迫切需求，又代表先进微球材料和新质生产力的发展方向，不论在学术上还是在临床使用上，均具有极高的价值。
2、目前，有研究已公开采用含碘化合物与带阴离子官能团的单体进行交联聚合制备可载药的显影栓塞微球，可同时实现栓塞微球的显影和载药性能，但获得的栓塞微球往往只能通过离子相互作用来吸附药物分子，使得能加载的药物种类单一，不能满足复杂多样化的肿瘤临床治疗需求。并且，现有研究中的显影栓塞微球在实现显影功能的过程中，通常引入大量强疏水性的显影剂分子如2,3,5-三碘苯甲醛，导致微球弹性低、悬浮性不佳，在实际应用中不利于栓塞微球的递送和临床使用。
>2、第一方面，本申请实施例提供一种显影栓塞微球，包括由带有磺酸基团和多羟基的改性含碘化合物和交联剂交联聚合形成的聚合物网络结构；其中，交联剂包括具有环氧丙烷端基的缩水甘油醚类化合物；改性含碘化合物为多羟基的含碘化合物经由带磺酸基团的改性剂改性得到，含碘化合物的化学结构如式(ⅰ)所示：3、
4、其中，r1、r2、r3为含羟基的烷基或其衍生物，r4为-h、烷基或其衍生物。
5、上述技术方案中，该显影栓塞微球包括由带有磺酸基团和多羟基的改性含碘化合物和交联剂交联聚合形成的聚合物网络结构，在交联聚合的同时引入磺酸基团和碘元素，从而使得微球同时具有显影性和载药性能。并且，通过使用具有苯环结构的含碘化合物，借助苯环具有刚性的特性，以使得所获得的微球具有相对刚性的孔道结构，使其在载药过程中与相反电荷药物结合后，微球粒径不至于因电荷中和而发生过于剧烈的收缩，因此不会影响后续药物的进入，以获得更快的载药速度和更高的载药量；此外，引入带苯环的结构获得的相应微球，由于苯环具有一定的疏水性，使得相应微球与疏水性药物能够产生较大的作用力，从而有助于对疏水型药物进行负载，同时具有羟基、磺酸基团和分子刚性骨架结构使得该显影栓塞微球对多种药物具备广谱载药性能。
6、另外，具有特定化学结构的改性含碘化合物和交联剂交联聚合还使得显影栓塞微球具备良好的湿球载药、释药能力以及良好的干球溶胀载药能力，进而可实现对多种药物的广谱载药性能以及良好的药物缓释性能。另外，该显影栓塞微球的特殊聚合物网络结构还使其具有良好的力学性能，具备较高的强度的同时具有较高的弹性以及较低的密度，从而有利于递送和临床使用。
7、在本申请的部分实施例中，含碘化合物包括碘佛醇、碘海醇、碘克沙醇、碘美普尔、碘帕醇、碘普罗胺、碘喷托或碘曲仑中的至少一种。具有环氧丙烷端基的缩水甘油醚类化合物包括甘油二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、丙三醇三缩水甘油醚、间苯二酚二缩水甘油醚、双酚a二缩水甘油醚、1,6-己二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚或季戊四醇缩水甘油醚中的至少一种。
8、上述技术方案中，选用上述含碘化合物和具有环氧丙烷端基的缩水甘油醚类化合物，在交联聚合后均可获得具有良好显影性和力学性能，以及具有广谱载药能力和药物缓释能力的显影栓塞微球。
9、在本申请的部分实施例中，带磺酸基团的改性剂包括如式(ⅱ)或式(ⅲ)所示的化合物中的至少一种：
10、
11、其中，r4为烷基或其衍生物；r5为含卤素原子的烷基或其衍生物。
12、上述技术方案中，采用具有上述两种化学结构式的化合物可以与含碘化合物上的羟基反应，从而引入磺酸基团。
13、第二方面，本申请实施例提供一种显影栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
14、s1:将多羟基的含碘化合物和带磺酸基团的改性剂在碱性催化剂水溶液中进行反应，获得带有磺酸基团和多羟基的改性含碘化合物水溶液；
15、s2:向改性含碘化合物水溶液中加入交联剂，获得水相；
16、s3：将水相和油相混合形成油包水的反相悬浮聚合体系，反应后获得显影栓塞微球；
17、其中，交联剂包括具有环氧丙烷端基的缩水甘油醚类化合物；含碘化合物的化学结构如式(ⅰ)所示：
18、
19、其中，r1、r2、r3为含羟基的烷基或其衍生物，r4为-h、烷基或其衍生物。
20、上述技术方案中，带磺酸基团的改性剂首先在碱性催化剂作用下与含碘化合物上的羟基反应，从而引入磺酸基团获得改性含碘化合物。然后改性含碘化合物与交联剂反应，具有环氧丙烷端基的缩水甘油醚类化合物在碱性催化剂作用下进行环氧开环，与改性含碘化合物上的羟基反应，相互间发生交联聚合，获得显影栓塞微球。整个制备方法简单，通过化学交联键合获得的显影栓塞微球具有良好的显影性，同时具有羟基、磺酸基团和刚性骨架结构使其具备广谱载药性能，对盐酸阿霉素、盐酸伊利替康、甲磺酸仑伐替尼、卡铂和奥沙利铂等多种类型的药物均能实现高效负载。并且，特殊的聚合物网络结构还赋予该显影栓塞微球良好的力学性能，具有较高强度的同时具有较高的弹性和较低的密度，分子骨架较为刚性使其在湿球状态下具有较快的载药效率，并且还具有药物缓释能力，且在干球状态下也具有优异的载药效率；较高的弹性和较低的密度使其在实际应用中有利于递送和临床使用。
21、在本申请的部分实施例中，含碘化合物包括碘佛醇、碘海醇、碘克沙醇、碘美普尔、碘帕醇、碘普罗胺、碘喷托或碘曲仑中的至少一种；改性含碘化合物占水相的质量百分数为20wt％～50wt％；改性含碘化合物和交联剂的摩尔比为(0.1～0.5):1。
22、上述技术方案中，通过控制含碘化合物的种类、用量以及与交联剂的用量比，可进一步调控显影栓塞微球的交联程度，进而影响其力学性能和载药性能。
23、在本申请的部分实施例中，带磺酸基团的改性剂包括如式(ⅱ)或式(ⅲ)所示的化合物中的至少一种：
24、
25、其中，r4为烷基或其衍生物；r5为含卤素原子的烷基或其衍生物。和/或，含碘化合物和带磺酸基团的改性剂的摩尔比为(0.5～1):1。
26、上述技术方案中，通过控制带磺酸基团的改性剂的种类和用量，可保证改性含碘化合物的纯度。
27、在本申请的部本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种显影栓塞微球，其特征在于，包括由带有磺酸基团和多羟基的改性含碘化合物和交联剂交联聚合形成的聚合物网络结构；其中，所述交联剂包括具有环氧丙烷端基的缩水甘油醚类化合物；所述改性含碘化合物为多羟基的含碘化合物经由带磺酸基团的改性剂改性得到，所述含碘化合物的化学结构如式(Ⅰ)所示：
2.根据权利要求1所述的显影栓塞微球，其特征在于，所述含碘化合物包括碘佛醇、碘海醇、碘克沙醇、碘美普尔、碘帕醇、碘普罗胺、碘喷托或碘曲仑中的至少一种；
3.根据权利要求1所述的显影栓塞微球，其特征在于，所述改性剂包括如式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示的化合物中的至少一种：
4.一种显影栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述含碘化合物包括碘佛醇、碘海醇、碘克沙醇、碘美普尔、碘帕醇、碘普罗胺、碘喷托或碘曲仑中的至少一种；
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述改性剂包括如式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示的化合物中的至少一种：
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述具有环氧丙烷端基的缩水甘油醚类化合物包括甘油二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、丙三醇三缩水甘油醚、间苯二酚二缩水甘油醚、双酚A二缩水甘油醚、1,6-己二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚或季戊四醇缩水甘油醚中的至少一种。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述油相的制备方法包括：将油溶性分散剂加入到油溶性溶剂中，搅拌混合，得到油相；
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述反应的温度为30℃～90℃，时间为5h～36h。
10.一种显影栓塞微球在制备肿瘤的放疗、化疗和栓塞联合治疗药物及显影诊断试剂中的应用，其特征在于，所述显影栓塞微球为如权利要求1～3任一项所述的显影栓塞微球；
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【技术特征摘要】
1.一种显影栓塞微球，其特征在于，包括由带有磺酸基团和多羟基的改性含碘化合物和交联剂交联聚合形成的聚合物网络结构；其中，所述交联剂包括具有环氧丙烷端基的缩水甘油醚类化合物；所述改性含碘化合物为多羟基的含碘化合物经由带磺酸基团的改性剂改性得到，所述含碘化合物的化学结构如式(ⅰ)所示：
2.根据权利要求1所述的显影栓塞微球，其特征在于，所述含碘化合物包括碘佛醇、碘海醇、碘克沙醇、碘美普尔、碘帕醇、碘普罗胺、碘喷托或碘曲仑中的至少一种；
3.根据权利要求1所述的显影栓塞微球，其特征在于，所述改性剂包括如式(ⅱ)或式(ⅲ)所示的化合物中的至少一种：
4.一种显影栓塞微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述含碘化合物包括碘佛醇、碘海醇、碘克沙醇、碘美普尔、碘帕醇、碘普罗胺、碘喷托或碘曲仑中的至少一种；
6.根据权利要求4所述的制备方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：李鑫，梁世濠，孙宏涛，蒋鸿志，肖劲鹏，孙蓬，
申请(专利权)人：科睿驰深圳医疗科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：
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