【技术实现步骤摘要】
本专利技术专利涉及医药，具体而言，涉及一种靶向肿瘤内源性yap1的光动力-化疗纳米平台的制备方法及应用。
技术介绍
1、胃癌(gc)的治疗仍然面临诸多挑战，尤其是在免疫检查点抑制(icb)疗法方面，其相较于其他实体肿瘤疗效有限。现有技术中，icb疗法通过阻断癌细胞与免疫抑制环境的相互作用，旨在恢复机体对肿瘤的免疫监控功能。然而，由于胃癌的肿瘤微环境(tme)复杂且抑制性强，许多患者对icb疗法响应不佳。肿瘤微环境中的调节性t细胞(tregs)、肿瘤相关巨噬细胞(tams)和髓源性抑制细胞(mdscs)等免疫抑制细胞进一步加剧了这一问题，导致免疫反应减弱。此外，癌细胞通过改变其免疫原性特征，增强免疫逃逸的能力，使得icb疗法的疗效受限。
2、yap1(yes-associated protein 1)作为hippo信号通路的关键调控因子，对肿瘤的进展和免疫逃逸具有重要影响。在肿瘤中，yap1的过度表达与细胞增殖、抑制凋亡和促进转移密切相关，直接推动了肿瘤的发生和恶性进展。此外，yap1还通过调控肿瘤微环境，促进免疫抑制细胞如spp1+巨噬细胞和tregs的募集，抑制cd8+效应t细胞的功能，从而削弱icb疗法的效果。因此，yap1不仅是肿瘤生长的驱动因子，还在肿瘤的免疫逃逸过程中起到了核心作用。针对yap1的靶向抑制已成为提高icb疗法疗效的重要策略。
3、verteporfin(vp)是一种有效的yap1抑制剂，通过阻断yap1与tead的结合来抑制yap1的活性。然而，单独使用verteporfin难以
4、verteporfin和奥沙利铂的联合使用展示出许多显著的协同优势。verteporfin通过光动力作用产生活性氧(ros)，增强了奥沙利铂的细胞毒性，使肿瘤细胞在氧化应激下更加脆弱。与此同时，奥沙利铂通过引发icd，进一步激活了患者的免疫系统，增强了对肿瘤的免疫监视作用。这种协同机制不仅能够加速肿瘤细胞的凋亡，还可以通过增强免疫反应，实现更持久的抗肿瘤效果。此外，yap1抑制可以增加肿瘤对化疗药物的敏感性，进一步提高奥沙利铂的疗效。两者的联合使用，不仅增强了肿瘤细胞的直接杀伤效果，还通过激活免疫系统进一步增强了抗癌效果。
5、然而，verteporfin和奥沙利铂均存在显著的副作用。verteporfin在光照条件下易引发皮肤光毒性，并且全身应用可能导致肝脏毒性、肺纤维化和肾功能损害。奥沙利铂则主要引起神经毒性和胃肠道反应，如手足麻木、恶心和呕吐，限制了其使用剂量。这些副作用不仅影响患者的生活质量，还限制了两种药物的治疗效果。因此，在联合使用verteporfin和奥沙利铂时，如何提高二者的靶向性就尤为关键。缺乏靶向性的药物在全身分布过程中不仅会影响健康组织，还会增加毒性风险，削弱药物的有效性。因此，开发能够特异性递送至肿瘤微环境的载药系统是提高治疗效果、减少毒性的重要途径。通过将药物精准递送到肿瘤部位，不仅可以增强药物对癌细胞的杀伤力，还能降低药物在正常器官中的积累，减少不良反应。
6、为此，本申请提供了一种靶向肿瘤内源性yap1的光动力-化疗纳米平台的制备方法及应用，以解决上述问题。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于解决上述
技术介绍
中提出的技术问题，提供一种靶向肿瘤内源性yap1的光动力-化疗纳米平台的制备方法及应用。
2、本专利技术的上述目的是这样实现的：
3、本专利技术方案的一方面提供了一种靶向肿瘤内源性yap1的光动力-化疗纳米平台的制备方法，所述靶向肿瘤内源性yap1的光动力-化疗纳米平台为巨噬细胞膜涂层的负载奥沙利铂和vp的中空介孔二氧化硅纳米粒(m@o-vnps)，其制备方法包括以下步骤：
4、s1、中空介孔二氧化硅纳米粒的合成：
5、首先，将20g的十六烷基三甲基氯化铵水溶液与3.5g的三乙醇胺混合，并在80℃下搅拌15分钟；
6、随后，逐滴加入1ml的四乙氧基硅烷(teos)并反应1小时；
7、接着，加入0.5ml teos和1ml双(三乙氧基硅基)乙烯基的混合物，继续反应4小时；
8、反应结束后，将产物经过多次乙醇洗涤，然后分散在含有1％氯化钠的30ml甲醇中以去除模版剂；提取步骤至少重复三次，每次持续12小时，确保模版剂完全去除；最终获得的介孔二氧化硅纳米粒通过氨水选择性蚀刻，在95℃条件下反应3小时，并进行多次乙醇洗涤，得到中空介孔二氧化硅纳米粒；
9、s2、verteporfin负载的有机硅纳米粒的制备：
10、将opss-peg-nh2与碳二亚胺按照1：1的摩尔比在2ml二甲基亚砜中搅拌3小时，同时加入0.2ml三乙胺以活化羧基；
11、接着，加入溶解在3ml dmso中的verteporfin和额外的0.2ml tea，并在黑暗中搅拌24小时，形成opss-peg-vp；将15mg中空介孔二氧化硅纳米粒分散在25ml乙醇中，加入0.15ml 3-巯丙基三乙氧基硅烷(mptms)和0.2ml氨水，搅拌过夜，生成巯基化的中空介孔二氧化硅纳米粒(hmsn-sh)；
12、将opss-peg-vp与15mg的hmsn-sh在25ml乙醇中于黑暗中搅拌过夜，最终得到负载verteporfin的中空介孔二氧化硅纳米粒(vhmsn)，通过离心和真空干燥收集；
13、s3、奥沙利铂的负载：
14、首先对奥沙利铂进行活化以确保其带上正电荷；将10mg奥沙利铂和10mg硝酸银(agno3)加入10ml蒸馏水中；
15、随后，向混合物中加入100μl 5％hno3溶液使ph值<2；然后用铝箔包裹于80℃搅拌过夜，以确保银离子与奥沙利铂中的氯离子反应；
16、然后，通过4000rpm的转速离心15分钟以去除agcl沉淀；随后将4mg的活化奥沙利铂与10mg的负载了vp的vhmsn混合，并在碱性条件下进行超声处理，随后在黑暗中搅拌24小时，形成负载奥沙利铂和vp的中空介孔二氧化硅纳米粒(o-vnps)；
17、然后，将纳米粒随后依次经过0.45μm和0.22μm的过滤器，再离心洗涤，并重新分散于磷酸盐缓冲液中备用；
18、s4、巨噬细胞膜的本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种靶向肿瘤内源性YAP1的光动力-化疗纳米平台的制备方法，其特征在于，所述靶向肿瘤内源性YAP1的光动力-化疗纳米平台为巨噬细胞膜涂层的负载奥沙利铂和VP的中空介孔二氧化硅纳米粒(M@O-VNPs)，其制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种靶向肿瘤内源性YAP1的光动力-化疗纳米平台的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述的碱性条件下的pH为8.5。
3.根据权利要求1所述的一种靶向肿瘤内源性YAP1的光动力-化疗纳米平台的制备方法，其特征在于，步骤S4中得到的巨噬细胞膜涂层的负载奥沙利铂和VP的中空介孔二氧化硅纳米粒(M@O-VNPs)，其表面蛋白质的保留通过SDS-PAGE凝胶电泳和Coomassiebrilliant blue染色进行验证；并且，通过Western blot检测CD68和CD86巨噬细胞膜标志物的存在，以证明巨噬细胞膜的成功涂层。
4.根据权利要求1所述的一种靶向肿瘤内源性YAP1的光动力-化疗纳米平台的制备方法制得的负载奥沙利铂和VP的中空介孔二氧化硅纳米粒(O-VNPs)在制备抗肿瘤药物中的应用。p>
5.根据权利要求1所述的一种靶向肿瘤内源性YAP1的光动力-化疗纳米平台的制备方法制得的靶向肿瘤内源性YAP1的光动力-化疗纳米平台在制备抗肿瘤药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种靶向肿瘤内源性yap1的光动力-化疗纳米平台的制备方法，其特征在于，所述靶向肿瘤内源性yap1的光动力-化疗纳米平台为巨噬细胞膜涂层的负载奥沙利铂和vp的中空介孔二氧化硅纳米粒(m@o-vnps)，其制备方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种靶向肿瘤内源性yap1的光动力-化疗纳米平台的制备方法，其特征在于，步骤s3中所述的碱性条件下的ph为8.5。
3.根据权利要求1所述的一种靶向肿瘤内源性yap1的光动力-化疗纳米平台的制备方法，其特征在于，步骤s4中得到的巨噬细胞膜涂层的负载奥沙利铂和vp的中空介孔二氧化硅纳米粒(m@o-vnp...
【专利技术属性】
技术研发人员：邱倾注，黄昌明，郑朝辉，陈起跃，高友欣，
申请(专利权)人：福建医科大学附属协和医院，
类型：发明
国别省市：
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