【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药化学合成，具体涉及一种采用微通道反应器连续制备3-甲氧基-4-苄氧基-6-硝基苯乙酮的方法。
技术介绍
1、3-甲氧基-4-苄氧基-6-硝基苯乙酮是小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶可逆性抑制剂盐酸埃罗替尼的主要中间体，其分子结构参见下式1。盐酸埃罗替尼属于分子靶向药物，美国食品与药品管理局(fda)已批准埃罗替尼(tarceva)联合吉西他滨作为局部晚期和转移性胰腺癌的一线治疗，其作用机制是在细胞内与底物竞争，抑制egfr-tk磷酸化，阻断肿瘤细胞信号的传导，抑制肿瘤细胞的生长，诱导其调亡。临床研究显示该药对多种肿瘤有抑制作用，与传统的化疗药物相比，具有不良反应较轻，安全性和耐受性较好等优势。
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3、盐酸埃罗替尼在国内外的市场需求庞大，且需求量呈现日益增长趋势，作为其重要中间体，3-甲氧基-4-苄氧基-6-硝基苯乙酮的批量生产有着巨大的市场潜力。但制备3-甲氧基-4-苄氧基-6-硝基苯乙酮的传统工艺在进行硝化工序放大生产时面临着巨大的安全隐患，如：反应速度快且放热量大、反应物具有爆燃危险性、硝化产物副产物具有爆炸危险性；同时，二硝基杂质和脱乙酰基杂质副产物难以控制。
4、另外，随着社会对可持续发展的呼声越来越高，绿色化学将逐渐成为未来医药化工发展的主要方向，因此采用安全、低毒、高效的方法代替传统硝化工序越来越有必要。为此，本专利技术提出一种采用微通道反应器连续制备3-甲氧基-4-苄氧基-6-硝基苯乙酮的方法，以期为备3-甲氧基-4-苄氧基-6-硝基苯乙酮的制备提供新思路。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种采用微通道反应器连续制备3-甲氧基-4-苄氧基-6-硝基苯乙酮的方法，反应液a和反应液b在微通道反应器中进行连续流硝化反应，使反应混合液的流体状态和流动类型都缩小至微尺度，流体中反应物分子间紧密接触，以扩散的形式传质，接触面积有效增大，传质传热速率高，消除了传统硝化反应快速放热的潜在安全隐患；通过各项参数的调整，使二硝基杂质和脱乙酰基杂质得到了有效控制，提高了产物的转化率和选择性；反应条件精确可控，生产方式连续化，安全性高、反应时间短，显著提高反应效率，且操作简单，应用实施可行性强。
2、为实现上述目的，本专利技术的技术方案是设计一种采用微通道反应器连续制备3-甲氧基-4-苄氧基-6-硝基苯乙酮的方法，包括如下操作步骤：
3、s1：将3-甲氧基-4-苄氧基苯乙酮与有机良溶剂配制成反应液a，配制一定浓度的硝酸水溶液作为反应液b；
4、s2：设定好微通道反应器的反应温度为30～90℃；
5、s3：分别采用蠕动泵将反应液a、反应液b持续加注到微通道反应器的进料口，反应液a和反应液b在微通道反应器的液相反应通道内依次经预热、流动混合及硝化反应，得反应产物混合液，其中反应停留时间为20～25s、反应压力为0～10bar、反应液a与反应液b的流速比为3.6～7.2∶1，反应方程式参见式2，
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7、s4：将反应产物混合液经后处理操作，得3-甲氧基-4-苄氧基-6-硝基苯乙酮。
8、优选的技术方案是，所述的步骤s1中，3-甲氧基-4-苄氧基苯乙酮与有机良溶剂的重量配比为1:2～4，反应液b中硝酸的质量浓度为65～98％。
9、进一步优选的技术方案还有，所述的步骤s1中，所用的有机良溶剂为二氯甲烷。
10、优选的技术方案还有，所述的步骤s3中，微通道反应器的进料口设有与液相反应通道相连通的t型混合器，分别采用蠕动泵将反应液a、反应液b持续加注到t型混合器中。
11、优选的技术方案还有，所述的步骤s4具体操作为：将反应产物混合液加入一定量的水中，搅拌混合均匀，分层后萃取，有机相减压浓缩至干，得3-甲氧基-4-苄氧基-6-硝基苯乙酮。
12、本专利技术的优点和有益效果在于：
13、1、本专利技术的一种采用微通道反应器连续制备3-甲氧基-4-苄氧基-6-硝基苯乙酮的方法，反应液a和反应液b在微通道反应器中进行连续流硝化反应，使反应混合液的流体状态和流动类型都缩小至微尺度，流体中反应物分子间紧密接触，以扩散的形式传质，接触面积有效增大，传质传热速率高，消除了传统硝化反应快速放热的潜在安全隐患；通过各项参数的调整，使二硝基杂质和脱乙酰基杂质得到了有效控制，提高了产物的转化率和选择性；反应条件精确可控，生产方式连续化，安全性高、反应时间短，显著提高反应效率，且操作简单，应用实施可行性强。
14、2、本专利技术的一种采用微通道反应器连续制备3-甲氧基-4-苄氧基-6-硝基苯乙酮的方法，在微通道反应器中进行，反应混合液依次经预热、流动混合及反应，该过程全程为连续流反应，避免了常规间歇反应中需要额外配置装置和转移中出现的泄露，提高了整个反应过程的安全性和环保性，保证了生产的高效性，为3-甲氧基-4-苄氧基-6-硝基苯乙酮的合成提供了新思路。
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1.一种采用微通道反应器连续制备3-甲氧基-4-苄氧基-6-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，包括如下操作步骤：
2.如权利要求1所述的采用微通道反应器连续制备3-甲氧基-4-苄氧基-6-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，所述的步骤S1中，3-甲氧基-4-苄氧基苯乙酮与有机良溶剂的重量配比为1:2～4，反应液B中硝酸的质量浓度为65～98％。
3.如权利要求2所述的采用微通道反应器连续制备3-甲氧基-4-苄氧基-6-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，所述的步骤S1中，所用的有机良溶剂为二氯甲烷。
4.如权利要求1所述的采用微通道反应器连续制备3-甲氧基-4-苄氧基-6-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，所述的步骤S3中，微通道反应器的进料口设有与液相反应通道相连通的T型混合器，分别采用蠕动泵将反应液A、反应液B持续加注到T型混合器中。
5.如权利要求1所述的采用微通道反应器连续制备3-甲氧基-4-苄氧基-6-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，所述的步骤S4具体操作为：将反应产物混合液加入一定量的水中，搅拌混合均匀，分层后萃取，有机相减压浓缩至干，得3-
...【技术特征摘要】
1.一种采用微通道反应器连续制备3-甲氧基-4-苄氧基-6-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，包括如下操作步骤：
2.如权利要求1所述的采用微通道反应器连续制备3-甲氧基-4-苄氧基-6-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，所述的步骤s1中，3-甲氧基-4-苄氧基苯乙酮与有机良溶剂的重量配比为1:2～4，反应液b中硝酸的质量浓度为65～98％。
3.如权利要求2所述的采用微通道反应器连续制备3-甲氧基-4-苄氧基-6-硝基苯乙酮的方法，其特征在于，所述的步骤s1中，所用的有机良溶剂为二氯甲烷。
【专利技术属性】
技术研发人员：邵翀，
申请(专利权)人：常州佳德医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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