【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类杂环基取代的吲唑酮类化合物衍生物、作为靶向蛋白降解剂，及其制备方法、药物组合物及应用。
技术介绍
1、靶向蛋白质降解是发现和开发创新疗法的一个有前途的领域。靶向蛋白降解技术突破了传统小分子抑制剂的作用模式，可通过生物体内泛素-蛋白酶体蛋白降解(ups)途径直接诱导底物蛋白。目前，基于泛素化蛋白酶体系统(ups)的靶向蛋白降解技术主要包含蛋白质水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera,protac)和分子胶(molecularglue)。
2、分子胶是一种诱导蛋白质-蛋白质相互作用的小分子，可以对各种生物过程进行精确的时间控制。分子胶是作用于蛋白质界面并形成新的蛋白质-蛋白质相互作用的小分子。分子胶介导邻近诱导的蛋白质降解，并且与异双功能蛋白水解靶向嵌合体相比具有内在优势，包括前所未有的机制、独特的生物活性和有利的物理化学性质。然而，偶然发现的分子胶的缺乏阻碍了它们发展成为用于生物检测和疾病治疗的试剂。因此合理的发现和设计策略对分子胶类药物的开发很有必要。
3、目前基于crbn的分子胶类降解剂主要是免疫调节药物(imids)，如沙利度胺、来那度胺和泊马度胺等。由于crbn配体、免疫调节酰亚胺药物(imids)具有良好的类药特性，靶向crbn是分子降解剂的主要作用方式。然而，imid本质上是不稳定的，很容易在体液中发生水解。如沙利度胺在体液中会发生消旋和水解，其速率随着ph值的增加而加快。因此，在ph为7、7.4和8时，沙利度胺的水解半
4、来那度胺目前主要用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征，但针对其他适应症的疗效不是很理想；因此，开发一类结构新颖的吲唑酮类分子胶类降解剂，可以提高对肿瘤的治疗效果和拓宽新适应症，可以用于进一步解决未满足的临床需求。因此，开发针对crl4crbne3泛素连接酶的新配体及新分子胶，具有重要的研究价值和新药开发方面的现实意义。
技术实现思路
1、本专利技术人通文献调研发现吲唑酮类及其衍生物具有独特的生物活性，具有良好的代谢稳定性。此外，通过对度胺类化合物与crl4crbne3泛素连接酶结合的晶体结构分析，通过分子对接和计算模拟等多方面的分析发现，吲唑酮和戊二酰亚胺环组合得到新的骨架(3-(3-氧代-1,3-二氢-2h-吲唑-2-基)哌啶-2,6-二酮)的衍生物可以更好地与crl4crbne3泛素连接酶中的口袋结合，而减少与该结合蛋白质中附近多肽链上羰基的空间位阻排斥作用，可以作为一类有利与crl4crbne3泛素连接酶结合的新配体结构。因此，基于吲唑酮类结构良好的生物利用度、药物代谢性质等方面的性质，我们设计了吲唑酮和戊二酰亚胺环组合得到新的骨架，该类吲唑酮衍生的戊二酰亚胺结构，可以很好地与crl4crbne3泛素连接酶结合；通过结构修饰可以得到多种结构新颖的crl4crbne3泛素连接酶分子胶类降解剂。
2、本专利技术的目的是提供一种吲唑酮骨架结构新颖的crl4crbne3泛素连接酶分子胶类降解剂，其具有提高的肿瘤治疗效果且能拓宽分子胶类降解剂的适应症，并且为相关致病蛋白的降解剂设计和开发提供了理化性质更好的crl4crbne3泛素连接酶的配体。
3、本专利技术的一个方面是提供如通式(i)所示的化合物、其对映体、非对映体、消旋体、同位素化合物、代谢前体、代谢产物、可药用的盐、酯、前药或其水合物。
4、本专利技术的另一个方面是提供如通式(i)所示的化合物的制备方法、制备该类化合物的重要中间体及制备方法。
5、本专利技术的另一个方面是提供如通式(i)所示的化合物以及它们互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、代谢产物、代谢前体、同位素化合物、可药用的盐、酯、前药或其水合物，其特征在于所述化合物用于制备预防或治疗与crl4 crbn e3泛素连接酶相关的疾病的药物或诊断试剂；优选地，所述与crl4 crbn e3泛素连接酶相关的疾病包括癌症、疼痛、中枢神经系统疾病和免疫系统疾病。
6、为了实现上述目的，本专利技术第一方面提供了如下通式(i)表示的化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、同位素化合物、可药用的盐、酯、前药或其水合物：
7、
8、其中，r1为氢或c1-3烷基；
9、r2为氢或卤素；
10、r3为氢，氘或卤素；
11、x不存在；
12、a1为取代或未取代的4-6元杂环基，其中所述取代或未取代的4-6元杂环基任选被选自以下一个或多个基团所取代：氢、氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基羰基、4-10元杂环基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素取代c1-c6的烷基、卤素取代c1-c6的烷氧基、c2-c6烯基、c3-c8杂环基氧基和c3-c8环烷基氧基；
13、l为无、-ch2-或-ch2-ch2-；其中所述-ch2-或-ch2-ch2-任选被1-2个选自下组的基团取代：卤素、c1-c3烷基或卤代的c1-c3烷基；
14、a2选自:无、c1-c6烷基、c2-6炔基、c6-10芳基、c3-c10环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基、苯并5-6元杂芳基；其中，所述c1-c6烷基、c2-6炔基、c6-10芳基、c4-c10环烷基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基、苯并5-6元杂芳基任选地被选自以下一个或多个基团所取代:氢、氘、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基羰基、4-10元杂环基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素取代c1-c6的烷基、卤素取代c1-c6的烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基、c2-c6烯基、c2-6炔基、c3-c8杂环基氧基、c3-c8环烷基氧基、羟基取代的c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷氧基；其中，所述取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基任选地被选自以下一个或多个基团所取代：氢、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、4-10元杂环基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素取代c1-c6的烷基、卤素取代c1-c6的烷氧基、c2-c6烯基、c2-6炔基、c3-c8杂环基氧基、c3-c8环烷基氧基、羟基取代的c1-c6烷氧基、和c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷氧基。
15、在另一优选例中，所述化合物具有式(i-1-1)所示的结构：
16、
17、其中，r1为氢、甲基或乙基；
18、r2为氢或氟；
19、r3为氢、氘或氟；
20、y为-ch-或n；
21、n1为0、1或2；
22、a1、a2各自独立为0或1；
23、或者a2选自:苯基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基、苯基并5-6元杂芳基或c2-6炔基，其中，所述苯基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基、苯基并5-6本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、同位素化合物、可药用的盐、酯、前药或其水合物：
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、同位素化合物、可药用的盐、酯、前药或其水合物，其特征在于，所述化合物具有式(I-1-1)所示的结构：
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、同位素化合物、可药用的盐、酯、前药或其水合物，其特征在于，A2选自:苯基、吡啶基；其中所述苯基、吡啶基任选地被选自以下一个或多个基团所取代：氢、氘、卤素、氰基、4-10元杂环基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素取代C1-C6的烷基、卤素取代C1-C6的烷氧基、C3-C8杂环基氧基、C3-C8环烷基氧基、羟基取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、取代或未取代的5-6元杂芳基。
4.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、同位素化合物、可药用的盐、酯、前药或其水合物，其特征在于，L为无或CH2；
5.如权利要求1中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、同位素化合物、可药用的盐、酯、前药或其水合物，其特征在于，所述化合物具有式(I-27)-(I-28)所示的结构：
6.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、同位素化合物、可药用的盐、酯、前药或其水合物，其特征在于，
7.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、同位素化合物、可药用的盐、酯、前药或其水合物，其特征在于，所述化合物为下列化合物：
8.一种制备权利要求1所述化合物的方法，所述方法选自如下方法之一：合成方法一：
9.一种药物组合物，所述的药物组合物包含治疗有效剂量的权利要求1-5任一所述的化合物、其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、同位素化合物、可药用的盐、酯、前药或其水合物和其它药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其进一步包含选自地塞米松、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、PD-1抑制剂、PDL-1抑制剂、培美曲塞、托泊替康、阿霉素、硼替佐米、吉西他滨、达卡巴嗪、克拉霉素、长春新碱、阿糖胞苷、泼尼松、多西他赛、氯法拉滨注射液、HDAC抑制剂、雄激素受体抑制剂、雄激素生物合成抑制剂、BTK抑制剂、红血球生长激素、米诺四环素、Elotuzumab、Palbociclib、Nivolumab、Pembrolizumab、Panobinostat、Ublituximab、Romidepsin、Eltrombopag、CAR-T和美法仑、阿扎胞苷、BCL2抑制剂中的一种或多种。
11.根据权利要求1所述的化合物、其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、同位素化合物、可药用的盐、酯、前药或其水合物在用于制备预防或治疗与CRL4 CRBN E3泛素连接酶相关的疾病的药物中的用途。
12.如权利要求11所述的用途，其中，所述与CRL4 CRBN E3泛素连接酶相关的疾病中的用途，优选地，为癌症、疼痛、中枢神经系统疾病及免疫系统疾病。
13.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述的疾病为血液瘤、实体瘤，优选地，所述的血液瘤选自：骨髓增生异常综合征、髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒单核细胞白血病、骨髓纤维化、伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、睫状体和慢性黑色素瘤、虹膜黑色素瘤、复发性两眼间黑色素瘤、T细胞淋巴瘤、红系淋巴瘤、成单核细胞和单核细胞白血病、中枢神经系统淋巴瘤、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤；所述的实体瘤选自：脑膜瘤、脊髓肿瘤、肺癌、卵巢癌、皮肤癌、肾细胞癌、星状细胞瘤、淀粉样变性、I型复杂性局部疼痛综合征、恶性黑色素瘤、神经根病、成胶质细胞瘤、肉瘤、恶性胶质瘤、难治性浆细胞瘤、眼外延伸黑色素瘤、甲状腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝细胞癌或原发性巨球蛋白血症、肾上腺皮质癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、子宫癌、横纹肌样、成神经细胞瘤、胰腺癌、睾丸癌、脑胶质瘤。
14.权利要求12的用途，其中所述疼痛是伤害性疼痛、神经性疼痛、内脏痛、偏头痛、头痛或术后疼痛；所述中枢神经系统疾病是肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨...
【技术特征摘要】
1.一种式(i)化合物、或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、同位素化合物、可药用的盐、酯、前药或其水合物：
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、同位素化合物、可药用的盐、酯、前药或其水合物，其特征在于，所述化合物具有式(i-1-1)所示的结构：
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、同位素化合物、可药用的盐、酯、前药或其水合物，其特征在于，a2选自:苯基、吡啶基；其中所述苯基、吡啶基任选地被选自以下一个或多个基团所取代：氢、氘、卤素、氰基、4-10元杂环基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤素取代c1-c6的烷基、卤素取代c1-c6的烷氧基、c3-c8杂环基氧基、c3-c8环烷基氧基、羟基取代的c1-c6烷氧基、c1-c6烷氧基取代的c1-c6烷氧基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、取代或未取代的5-6元杂芳基。
4.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、同位素化合物、可药用的盐、酯、前药或其水合物，其特征在于，l为无或ch2；其中所述-ch2-或-ch2-ch2-任选被1-2个选自下组的基团取代：卤素、c1-c3烷基或卤代的c1-c3烷基；优选地，l为ch2。
5.如权利要求1中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、同位素化合物、可药用的盐、酯、前药或其水合物，其特征在于，所述化合物具有式(i-27)-(i-28)所示的结构：
6.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、同位素化合物、可药用的盐、酯、前药或其水合物，其特征在于，
7.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、同位素化合物、可药用的盐、酯、前药或其水合物，其特征在于，所述化合物为下列化合物：
8.一种制备权利要求1所述化合物的方法，所述方法选自如下方法之一：合成方法一：
9.一种药物组合物，所述的药物组合物包含治疗有效剂量的权利要求1-5任一所述的化合物、其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体、同位素化合物、可药用的盐、酯、前药或其水合物和其它药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其进一步包含选自地塞米松、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、pd-1抑制剂、p...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈小华，李佳，聂辉军，冯元鹏，王家敏，扈腾飞，阚伟娟，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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