嘧啶取代的大环抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，其包括其立体异构体、或其Ｎ－氧化物、药学上可接受的加成盐、或药学上可接受的加成溶剂合物；用作ＨＣＶ抑制剂；制备这些化合物和包含这些化合物作为活性成分的药物组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对HCV的NS3丝氨酸蛋白酶具有抑制活性的大环化合 物。本专利技术还涉及包含^此' 化合物和组合物的方法，
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是世界各地慢性肝病的主要原因，已经成为重 要的医学研究焦点。HCV是丙型肝炎病毒属(; e; ach^ms)黄病毒科 (F/awwn必e)病毒的成员，与黄病毒属(/7m;n^itf)(其包括许多涉及人类 疾病的病毒，如登革热病毒和黄热病病毒)和动物痘疫病毒—WW缩)科 (其包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV))密切相关。HCV基因组包含采用RNA 二级结构的5'和3'非翻译区，以及编码单一多蛋白的中央开放读框。该多 蛋白编码10种基因产物，所述产物通过宿主和病毒蛋白酶介导的共翻译 和翻译后内切蛋白酶解分裂的协合序列由前体多蛋白产生。病毒结构蛋 白包括核心核壳体蛋白和两个包膜糖蛋白El和E2。非结构(NS)蛋白编码 一些基本的病毒酶功能(螺旋酶(helicase)、聚合酶、蛋白酶)，以及未知 功能的蛋白质。病毒基因组的复制是通过非结构蛋白5b(NS5B)编码的 RNA依赖性RNA聚合酶介导的。除了聚合酶之外，已经显示在双功能 NS3蛋白内编码的病毒螺旋酶和蛋白酶功能对HCV RNA的复制是必需 的。除了NS3丝氨酸蛋白酶之外，HCV还编码NS2区内域的金属蛋白酶。在最初的急性感染之后，大部分受感染的个体发展为慢性肝炎，这 是因为HCV优先在肝细胞内复制而不是直接发生细胞病变。具体来讲， 缺乏强有力的T淋巴细胞响应和高倾向的病毒突变似乎促进了慢性感染 的高发率。慢性肝炎可发展为肝纤维化，导致肝硬化、末期肝病、和 HCC(肝细胞癌)，使其成为肝移植的主要原因。有6种主要的HCV基因型和50多种亚型，其地理分布不同。在欧洲 和美国1型HCV是主要的基因型。HCV广泛的遗传异质性具有重要的诊 断和临床含意，这也许解释了在疫苗开发中的难度和对当前的治疗缺乏 反应。通过接触受污染的血液或血制品(例如输血或静脉用药后)可发生HCV传染。用于血液篩查引入的诊断试验已经导致输血后HCV的发病率 的下降低趁势。但是，由于緩慢进展为末期肝病，现存的感染将继续数 十年产生严重的医疗和经济负担。目前的HCV疗法是基于(聚乙二醇化)干扰素cx (IFN- ot )与利巴韦林 的联用。该联合疗法在40 %以上基因型1病毒感染患者和约80 %基因型2 和3病毒感染患者中产生持续的病毒学应答。除了对1型HCV功效有限之 外，该联合疗法具有显著的副作用，且许多患者难以耐受。主要副作用 包括流感样症状、血液学异常、和神经精神症状。因此需要更有效、方 便和更好耐受的治疗。在学术和专利文献中已经公开了大量类似的HCV蛋白酶抑制剂。持 续给予HCV蛋白酶抑制剂常常引起选择性耐药HCV突变体，即药物逃逸 突变体。这些突变体在HCV蛋白酶基因组中具有特征性突变，特别是 D168V、 D168A和/或A156S。因此，需要具有不同耐药模式的另外药物， 为治疗失败的患者提供选择。这样的药物可用于联合治疗中，且预期在 未来将成为规范的、甚至是一线的治疗。使用HIV药物、特别是HIV蛋白酶抑制剂的经历表明欠佳的药动学 和复杂的剂量方案很快会导致不慎的依从性失败。这进而意味着在HIV 方案中各种药物的24小时谷值浓度(最小血浆浓度)在一天中大部分时间 经常跌至IC90或ED9。阈值之下。据认为，24小时谷值水平至少为IC50 、 更实际地为IC卯或ED90,是减緩药物逃逸突变体发展所必需的。实现此类谷值水平所必需的药动学和药物代谢作用对药物设计提 供了迫切的挑战。已知的含有多肽键的HCV蛋白酶抑制剂对有效剂量方 案具有另外的药动学障碍。需要HCV抑制剂，其可克服现有HCV疗法的缺点，例如副作用、有 限的功效、出现耐药、和依/人性失败。本专利技术涉及HCV复制的抑制剂，考虑到现有技术的化合物，其显示 至少一种改善的性质。特别地，本专利技术抑制剂在一种或多种以下药理学 相关性质中是优秀的即效力、降低的细胞毒性、改善的药动学、改善 的耐药性质、可接受的剂量和药丸负担。本专利技术HCV抑制剂由于其抗 HCV突变抹的优良活性是特别具有吸引力的。专利技术简述本专利技术涉及HCV复制的抑制剂，其可由式(I)表示:R8(I)^巾A是-C(K))OR1 、 -C(=0)-NH-S02-R2 、 -C(=0)C(=0)NR3aR3b 、-C(=0)-NH-S02-NR3aR3b 、 -C(=0)NH-P(=0)(OR4a)(R4b)、 或 -P(=0)(OR4a)(R4b)其中；W是氬；芳基；Het;任选被d—6烷基取代的C3j环烷基；或任选被 C3j环烷基、芳基或被Het取代的Q-6烷基；f是芳基；Het;任选被d-6烷基取代的C3—7环烷基；或任选被(:3—7 环烷基、芳基、或被Het取代的d-6烷基；各个RSa和R化独立是氢；任选被d-6烷氧基、羟基、卣素、C3—7环烷 基、芳基、或被Het取代的Cw烷基；芳基；。2-6链烯基；Het;任选被C^ 烷基取代的C3—7环烷基；或R"和R"与它们连接的氮原子一起形成基团 Het1;和R^也可为d—6烷氧基；R"是氲、Cw烷基、C2-6链烯基、C3—7环烷基、芳基、或任选被C3-7环烷基或芳基取代的C! —6烷基； R4b{R4b'、 OR4b'i^NHR4b';R"'是Cw烷基、02-6链烯基、C3—7环烷基、芳基、或任选被C3-7环烷基或被芳基取代的Cw烷基；X是N、 CH,当X携带双键时它是C; Rq是氬,或当X是C或CH时，Rq也可为d—6烷基； E是NR5或当X是N时,则E是NR5或CR6aR6b;R5是氢、Cw烷基、d-6烷氧基d-6烷基、或Cg—7环烷基； RSa和R^独立是氬或d-6烷基，或R"和R"与它们连接的碳原子一起 形成C3—7环烷基；n是3、 4、 5或6;每条虚线-…独立地代表任选的双键；!^和RS独立为任选被d-6烷氧基、-NRaRb、羟基、卤素、C3—7环烷 基、或被芳基取代的d.6烷基；C3—7环烷基；芳基；Het; 。2.6链烯基； Cw烷氧基；C3—7环烷基氧基；芳氧基；Het-O-;羟基；氰基；卤素；多 卣代-d—6烷基-NRaRb;和W也可为氢；W是氢或Ci-6烷基；Ra是H、 d-6烷基、d-6烷氧基；Rb是H; C3—7环烷基；任选被C3-7环烷基或芳基取代的d-6烷基；或 Ra和Rb与它们连接的氮原子 一起形成基团Het1;各个芳基独立是苯基，其任选被一个、两个或三个选自以下的取代 基取代卣素、羟基、硝基、氰基、羧基、C"烷基、Cw烷氧基、d-6 烷氧基d—6烷基、d—6烷基羰基、氨基、单-或二d-6烷基-氨基、叠氮基、巯基、Cw烷基硫基、多卣代d—6烷基、多卣代Cw烷氧基、C3—7环烷基、和He卄；各个Het独立是包含l、 2、 3或4个各自独立选自氮、氧和石危的杂原 子的5或6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环任选一皮一个、 两个或三个各自独立选自以下的取代基取代卣素、羟基、硝基、氰基、 羧基、C"烷基、Cw烷氧基、d-6烷氧基d—6烷基、d—6烷基羰基、氨基、 单-或二Cw烷基-氨基、叠氮基、巯基、多卣代Cw烷基、多卣代本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　包括其立体异构体，其中　Ａ是－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［１］、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［２］、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［３ａ］Ｒ↑［３ｂ］、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＳＯ↓［２］－ ＮＲ↑［３ａ］Ｒ↑［３ｂ］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ↑［４ａ］）（Ｒ↑［４ｂ］）、或－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ↑［４ａ］）（Ｒ↑［４ｂ］）　其中；　Ｒ↑［１］是氢；芳基；Ｈｅｔ；任选被Ｃ↓［１－６］烷基取代的Ｃ↓［３＿７］环烷 基；或任选被Ｃ↓［３＿７］环烷基、芳基或被Ｈｅｔ取代的Ｃ↓［１－６］烷基；　Ｒ↑［２］是芳基；Ｈｅｔ；任选被Ｃ↓［１－６］烷基取代的Ｃ↓［３＿７］环烷基；或任选被Ｃ↓［３＿７］环烷基、芳基、或被Ｈｅｔ取代的Ｃ↓［１－６］烷基；　 各个Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［３ｂ］独立是氢；任选被Ｃ↓［１－６］烷氧基、羟基、卤素、Ｃ↓［３＿７］环烷基、芳基、或被Ｈｅｔ取代的Ｃ↓［１－６］烷基；芳基；Ｃ↓［２－６］链烯基；Ｈｅｔ；任选被Ｃ↓［１－６］烷基取代的Ｃ↓［３＿７］环烷基；或Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［３ｂ］与它们连接的氮原子一起形成基团Ｈｅｔ↑［１］；和Ｒ↑［３ａ］也可为Ｃ↓［１－６］烷氧基；　Ｒ↑［４ａ］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［３＿７］环烷基、芳基、或任选被Ｃ↓［３－７］环烷基或芳基取 代的Ｃ↓［１－６］烷基；　Ｒ↑［４ｂ］是Ｒ↑［４ｂ′］、ＯＲ↑［４ｂ′］或ＮＨＲ↑［４ｂ′］；　Ｒ↑［４ｂ′］是Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］链烯基、Ｃ↓［３＿７］环烷基、芳基、或任选被Ｃ↓［３－７］环烷基或被芳基取代的Ｃ↓ ［１－６］烷基；　Ｘ是Ｎ、ＣＨ，当Ｘ携带双键时它是Ｃ；　Ｒ↑［ｑ］是氢，或当Ｘ是Ｃ或ＣＨ时，Ｒ↑［ｑ］也可为Ｃ↓［１－６］烷基；　Ｅ是ＮＲ↑［５］或当Ｘ是Ｎ时，则Ｅ是ＮＲ↑［５］或ＣＲ↑［６ａ］Ｒ↑［６ｂ］；　Ｒ↑［ ５］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基Ｃ↓［１－６］烷基、或Ｃ↓［３＿７］环烷基；　Ｒ↑［６ａ］和Ｒ↑［６ｂ］独立是氢或Ｃ↓［１－６］烷基，或Ｒ↑［６ａ］和Ｒ↑［６ｂ］与它们连接的碳原子一起形成Ｃ↓［３＿７］环烷基；　 　ｎ是３、４、５或６；　每条虚线－－－－－独立地代表任选的双键；　Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立为任选被Ｃ↓［１－６］烷氧基、－Ｎ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PJMB拉博伊森，AKGL贝尔弗拉奇，BO克拉森，KC林德奎斯特，KM尼尔森，AAK罗森奎斯特，BB萨穆尔森，HJ瓦林，
申请(专利权)人：泰博特克药品有限公司，美迪维尔公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]