【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及能够抑制tgf-β1活化的抗体与检查点抑制剂组合用于治疗癌症的用途。
技术介绍
1、糖蛋白a重复优势蛋白(garp)结合并调控膜结合的潜在转化生长因子β-1(tgf-β1)的可用性并调节其活化。garp-tgf-β1复合物由几种细胞类型表达，包括活化的b细胞、活化的调节性t淋巴细胞、活化的单核细胞和活化的血小板。在活性tgf-β1从活化的调节性t细胞(tregs)上的garp-tgf-β1复合物中释放时，tregs上的tgf-β1受体发出信号以增强treg免疫抑制活性，而肿瘤浸润性淋巴细胞(til)上的受体用于阻遏细胞毒性活性。因此，tgf-β1可以自分泌或旁分泌方式起作用并且可对免疫细胞具有不同的作用和功能结果，从而最终导致免疫抑制。此外，tgf-β1对肿瘤和外周组织中携带该受体的其他细胞类型具有多效性效应(destreel和lucas,2021,biochemicalpharmacology:192:114697)。
2、在wo2015/015003和wo2016/125017中公开了能够干扰成熟tgf-β1从garp/tgf-β1复合物中活化和释放的单克隆抗体。已表明这些抗体在体外和体内干扰tregs的免疫抑制作用。wo 2018/206790描述了特异性结合garp-tgf-β1复合物，从而阻断活性tgf-β1的释放的abbv-151(莱莫尼利单抗(livmoniplimab))单克隆抗体的人源化。
3、使用对小鼠garp-tgf-β1复合物具有特异性的替代抗体的小鼠模型中的临床前数据支
4、为了确定当与靶向其他免疫检查点分子的抗体组合使用时abbv-151是否可减弱tgf-β1的免疫抑制作用并且能够实现更有效的抗肿瘤免疫反应，设计了1期研究以确定作为单一疗法施用和与抗pd-1单克隆抗体布格利单抗(budigalimab)(abbv-181)组合施用的abbv-151的推荐2期剂量(rp2d)(参见临床试验政府标识号(clinicaltrials.govidentifier)nct03821935)。
技术实现思路
1、在实施方案中，用与人糖蛋白a重复优势蛋白(hgarp)和tgf-β1的复合物结合的抗体(例如ab1)和抗pd-1抗体的组合治疗患有至少部分地通过tgf-β1的表达和释放来逃避宿主免疫监视的癌症的受试者。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤。在实施方案中，癌症的治疗是一线治疗、二线治疗或二线加治疗。
2、在实施方案中，用与人糖蛋白a重复优势蛋白(hgarp)和tgf-β1的复合物结合的抗体(例如ab1)和抗pd-1抗体的组合治疗患有肝细胞癌的受试者。在实施方案中，肝细胞癌的治疗是一线治疗、二线治疗或二线加治疗。
3、在实施方案中，用与人糖蛋白a重复优势蛋白(hgarp)和tgf-β1的复合物结合的抗体(例如ab1)和抗pd-1抗体的组合治疗患有胰腺腺癌的受试者。
4、在实施方案中，用与人糖蛋白a重复优势蛋白(hgarp)和tgf-β1的复合物结合的抗体(例如ab1)和抗pd-1抗体的组合治疗患有尿路上皮癌的受试者。
5、在实施方案中，用与人糖蛋白a重复优势蛋白(hgarp)和tgf-β1的复合物结合的抗体(例如ab1)和抗pd-1抗体的组合治疗患有肌层浸润性尿路上皮癌的受试者。
6、在实施方案中，用与人糖蛋白a重复优势蛋白(hgarp)和tgf-β1的复合物结合的抗体(例如ab1)和抗pd-1抗体的组合治疗患有头颈鳞状细胞癌的受试者。
7、在实施方案中，用与人糖蛋白a重复优势蛋白(hgarp)和tgf-β1的复合物结合的抗体(例如ab1)和抗pd-1抗体的组合治疗患有微卫星稳定型结直肠癌的受试者。在实施方案中，微卫星稳定型结直肠癌是未选择的。在其他实施方案中，微卫星稳定型结直肠癌是cms4亚型。
8、在实施方案中，用与人糖蛋白a重复优势蛋白(hgarp)和tgf-β1的复合物结合的抗体(例如ab1)和抗pd-1抗体的组合治疗患有非小细胞肺癌(nsclc)的受试者。在实施方案中，nsclc的治疗是使用ab1、抗pd-1抗体和化学疗法的组合的一线治疗。在实施方案中，化学疗法是使用卡铂加培美曲塞(pemetrexed)的含铂双药方案。在其他实施方案中，ab1和抗pd-1抗体的组合用于治疗具有或不具有肝转移的复发性/难治性nsclc。
9、在实施方案中，用与人糖蛋白a重复优势蛋白(hgarp)和tgf-β1的复合物结合的抗体(例如ab1)和抗pd-1抗体的组合治疗患有卵巢颗粒细胞肿瘤的受试者。
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1.一种治疗CMS4富集的微卫星稳定型结直肠癌的方法，所述方法包括向患有所述癌症的人类受试者施用治疗有效量的以下各项的组合
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是布格利单抗，并且其中所述布格利单抗以250mg每两周一次、375mg每三周一次或500mg每4周一次的剂量施用。
3.一种治疗微卫星稳定型结直肠癌的方法，所述方法包括向患有所述癌症的人类受试者施用治疗有效量的以下各项的组合
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是布格利单抗，并且其中所述布格利单抗以250mg每两周一次、375mg每三周一次或500mg每4周一次的剂量施用。
5.一种治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，所述方法包括向患有所述NSCLC的人类受试者施用治疗有效量的以下各项的组合
6.根据权利要求5所述的方法，所述方法还包括施用卡铂和培美曲塞。
7.根据权利要求5或权利要求6所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是布格利单抗，并且其中所述布格利单抗以250mg每两周一次、375mg每三周一次或500mg每4周一
8.一种治疗复发性/难治性非小细胞肺癌(NSCLC)的方法，所述方法包括向患有所述癌症的人类受试者施用治疗有效量的以下各项的组合
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是布格利单抗，并且其中所述布格利单抗以250mg每两周一次、375mg每三周一次或500mg每4周一次的剂量施用。
10.一种治疗胰腺腺癌的方法，所述方法包括向患有所述胰腺腺癌的人类受试者施用治疗有效量的以下各项的组合
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是布格利单抗，并且其中所述布格利单抗以250mg每两周一次、375mg每三周一次或500mg每4周一次的剂量施用。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的方法，所述方法还包括施用紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨。
13.一种治疗肌层浸润性膀胱癌的方法，所述方法包括向患有所述癌症的人类受试者施用以下各项的组合
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是布格利单抗，并且其中所述布格利单抗以250mg每两周一次、375mg每三周一次或500mg每4周一次的剂量施用。
15.一种治疗含有FOXL2 C134W突变的卵巢颗粒细胞肿瘤(GCT)的方法，所述方法包括向患有所述肿瘤的人类受试者施用
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是布格利单抗，并且其中所述布格利单抗以250mg每两周一次、375mg每三周一次或500mg每4周一次的剂量施用。
17.一种治疗头颈鳞状细胞癌的方法，所述方法包括向患有所述癌的人类受试者施用治疗有效量的以下各项的组合
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是布格利单抗，并且其中所述布格利单抗以250mg每两周一次、375mg每三周一次或500mg每4周一次的剂量施用。
19.一种治疗肝细胞癌(HCC)的方法，所述方法包括向患有所述癌的人类受试者施用治疗有效量的以下各项的组合
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是布格利单抗，并且其中所述布格利单抗以250mg每两周一次、375mg每三周一次或500mg每4周一次的剂量施用。
21.根据权利要求19或权利要求20所述的方法，其中所述受试者没有针对HCC的先前治疗线
22.根据权利要求19或权利要求20所述的方法，其中所述受试者具有一种针对HCC的先前治疗线。
23.根据权利要求19或权利要求20所述的方法，其中所述受试者具有多于一种针对HCC的先前治疗线。
24.一种治疗尿路上皮癌的方法，所述方法包括向患有所述癌症的人类受试者施用治疗有效量的以下各项的组合
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗PD-1抗体是布格利单抗，并且其中所述布格利单抗以250mg每两周一次、375mg每三周一次或500mg每4周一次的剂量施用。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中莱莫尼利单抗和所述抗PD-1抗体的所述组合的施用比所述抗PD-1抗体作为单一疗法使用时更有效。
27.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中莱莫尼利单抗和所述抗PD-1抗体的所述组合的施用比所述抗PD-1抗体作为单一疗法使用时具有更高的总体反应率。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗cms4富集的微卫星稳定型结直肠癌的方法，所述方法包括向患有所述癌症的人类受试者施用治疗有效量的以下各项的组合
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗pd-1抗体是布格利单抗，并且其中所述布格利单抗以250mg每两周一次、375mg每三周一次或500mg每4周一次的剂量施用。
3.一种治疗微卫星稳定型结直肠癌的方法，所述方法包括向患有所述癌症的人类受试者施用治疗有效量的以下各项的组合
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述抗pd-1抗体是布格利单抗，并且其中所述布格利单抗以250mg每两周一次、375mg每三周一次或500mg每4周一次的剂量施用。
5.一种治疗非小细胞肺癌(nsclc)的方法，所述方法包括向患有所述nsclc的人类受试者施用治疗有效量的以下各项的组合
6.根据权利要求5所述的方法，所述方法还包括施用卡铂和培美曲塞。
7.根据权利要求5或权利要求6所述的方法，其中所述抗pd-1抗体是布格利单抗，并且其中所述布格利单抗以250mg每两周一次、375mg每三周一次或500mg每4周一次的剂量施用。
8.一种治疗复发性/难治性非小细胞肺癌(nsclc)的方法，所述方法包括向患有所述癌症的人类受试者施用治疗有效量的以下各项的组合
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗pd-1抗体是布格利单抗，并且其中所述布格利单抗以250mg每两周一次、375mg每三周一次或500mg每4周一次的剂量施用。
10.一种治疗胰腺腺癌的方法，所述方法包括向患有所述胰腺腺癌的人类受试者施用治疗有效量的以下各项的组合
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗pd-1抗体是布格利单抗，并且其中所述布格利单抗以250mg每两周一次、375mg每三周一次或500mg每4周一次的剂量施用。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的方法，所述方法还包括施用紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨。
13.一种治疗肌层浸润性膀胱癌的方法，所述方法包括向患有所述癌症的人类受试者施用以下各项的组合
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述抗pd-1抗体是布格利单抗，并且其中所述布格...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·布兰尼，S·孔帕奇，J·奥布莱恩，J·萨马约亚，M·帕特尔，C·费里尼，B·恩格尔哈特，
申请(专利权)人：艾伯维生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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