【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开内容涉及使用il-17拮抗剂(例如il-17抗体或其抗原结合片段，例如司库奇尤单抗(secukinumab)或依奇珠单抗(ixekizumab)，或il-17受体抗体或其抗原结合片段，例如布罗利尤单抗(brodalumab))治疗巨细胞动脉炎(gca)的方法。
技术介绍
0、专利技术背景
1、巨细胞动脉炎(gca)是50岁以上人群中最常见的原发性全身性血管炎形式(koster等人2016)。gca是一种炎症性慢性疾病，在欧盟(eu)和美利坚合众国(usa)的患病率为每100,000人24至278人。与大中型动脉的炎症相关的新发作gca的典型临床表现是新发头痛、颌跛行、头皮压痛和视觉障碍。特征性全身表现包括发烧、萎靡、体重减轻和多肌痛(ness等人2013)。导致不可逆的视力丧失的缺血性前部视神经病变是gca的常见和可怕的症状。因此，及时有效的免疫抑制治疗对gca至关重要(hoffmann等人2002，jover等人2001)。
2、高剂量糖皮质激素是gca治疗的主要手段，可有效减少血管炎症(salvarani等人2004，petri等人2014)。虽然糖皮质激素仍然是治疗的主要手段，但复发很常见，并且经常发生与治疗相关的发病(koster等人2016)。高累积的糖皮质激素剂量的主要缺点是不良事件(ae)发生率高，超过80％的患者患有严重不良事件(sae)。高糖皮质激素总剂量是主要问题，因为它们会导致感染、骨质疏松症和严重代谢副作用的大幅增加。此外，在超过50％的患者中治疗失败(salvarani等人
3、对抗肿瘤坏死因子α(tnfα)疗法和硫唑嘌呤的研究未能证明其具有相应的效果，而对甲氨蝶呤作为糖皮质激素减量剂的研究结果存在矛盾(petri等人2014，de silvia等人1986，hayat 2008)。giacta试验(stone等人2017)表明，在gca患者中持续无糖皮质激素缓解方面，与26周泼尼松龙减量疗法组合的托珠单抗(tocilizumab，一种白细胞介素6受体拮抗剂)(每周或每隔一周施用)优于26周或52周泼尼松龙减量疗法联合安慰剂。尽管如此，在gca患者中关于托珠单抗疗法仍存在一些应予以考虑的缺点。每周接受托珠单抗的组中56％的患者达到了主要终点(第52周持续缓解)，而每隔一周接受托珠单抗的组中53％的患者达到了主要终点(第52周持续缓解)；因此，几乎一半的患者未达到缓解。此外，被选为giacta试验中缓解定义的一部分的高敏感性crp在使用托珠单抗治疗的gca患者中不是可靠的炎症标志物(用于指示疾病复发或感染性并发症)，因为在托珠单抗治疗下crp被抑制。此外，reichenbach等人(2018)对托珠单抗在gca中应用的ii期研究的磁共振成像(mri)随访显示持续的大血管造影剂增强，这表明持续存在的大血管炎症。因此，除了糖皮质激素和托珠单抗之外，gca还需要其他治疗替代方案。
4、gca的病因尚未被明确鉴定，但据信gca基于遗传背景发生，并且由未知的环境因素引发，这些因素可激活位于正常动脉外膜的树突状细胞并导致其成熟。激活的树突状细胞随后导致th1和th17细胞的激活、增殖和极化，而th1和th17细胞分别产生干扰素-γ和白细胞介素17(il-17)(samson等人2017)。白细胞介素17a(il-17a)似乎与gca的发病机制有关；颞动脉病变中增加的il-17a表达是gca患者对糖皮质激素治疗的持续反应的预测因子(espigol-frigole等人2013，samson等人2012)。最近的证据表明，gca中的组织学病变存在异质性，这与th9尤其是th17相关(ciccia等人2017)。marquez等人发现il17a基因座内的多态性与gca之间存在新的关联，这支持了th17细胞在这种血管炎病理生理学中的相关作用(marquez等人2014)。另一项研究表明，过度表达foxp3δ2结构域、缺乏δ2的调节性t细胞过度增殖。已知功能失调的foxp3δ2结构域导致th17分化增强，从而导致il-17a过量产生。与该观察结果一致，该研究中的活动性gca患者中的il-17a上调。il-6受体拮抗剂托珠单抗能够在调节性t细胞中重建功能性foxp3结构域，导致减少的il-17a产生并有效控制gca。这一观察结果表明il-17a是活动性gca中的重要细胞因子，其直接抑制是患有活动性疾病的患者的新治疗靶点(miyabe等人，2017)。
5、关于gca已报告使用司库奇尤单抗治疗患者以维持gca缓解的两例病例报告(rotar等人2018，sammut等人2018)。然而，在rotar等人的情况中，明显的是患者在开始司库奇尤单抗治疗之前已经处于缓解状态。在sammut中，患者的gca似乎在司库奇尤单抗治疗之前通过高剂量口服泼尼松龙得到良好控制。因此，尚未证明使用il-17拮抗剂对患有例如活动性gca的患者的治疗上有效的治疗。此外，治疗反应的持久性尚未得到证实。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、司库奇尤单抗是一种选择性高亲和力全人单克隆抗体，其中和il17a，并被批准用于治疗斑块性银屑病、银屑病性关节炎(psa)和强直性脊柱炎(as)。我们现在已经确定，il-17拮抗剂(例如il-17抗体，例如司库奇尤单抗)可全身性用于治疗巨细胞动脉炎(gca)。
2、本文公开了用于在患有gca的患者中诱导血管组织再生或促进血管修复或减轻血管炎症的方法、用途、药物组合物和试剂盒，包括向有需要的患者皮下施用约150mg至约300mg(例如，约150mg的固定剂量，约300mg的固定剂量)的il-17抗体或其抗原结合片段，其中所述il-17抗体或其抗原结合片段与具有两个成熟的人il-17蛋白质链的人il-17同型二聚体的表位结合，所述表位在一条链上包含leu74、tyr85、his86、met87、asn88、val124、thr125、pro126、ile127、val128、his129和在另一条链上包含tyr43、tyr44、arg46、ala79、asp80，其中il-17抗体或其抗原结合片段对人il-17具有约100-200pm的kd，并且其中所述il-17抗体或其抗原结合片段具有约4周的体内半衰期。
3、在所公开的方法、用途、药物组合物和试剂盒的一些实施方案中，每周向患者施用il-17抗体或其抗原结合片段。
4、在所公开的方法、用途、药物组合物和试剂盒的一些实施方案中，在第0、1、2、3和4周期间向患者施用il-17抗体或其抗原结合片段。
5、在所公开的方法、用途、药物组合物和试剂盒的一些实施方案中，每两周或每4周、优选每4周向患者施用il-17抗体或其抗原结合片段。
6、在所公开的方法、用途、药物组合物和试剂盒的一些实施方案中，向患者施用本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种治疗巨细胞动脉炎的方法，其包括向有需要的患者皮下施用约150mg至约300mg的IL-17抗体或其抗原结合片段，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段与具有两个成熟人IL-17蛋白质链的人IL-17同型二聚体的表位结合，所述表位在一条链上包含Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129，并且在另一条链上包含Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段对人IL-17具有约100-200pM的KD，并且其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段具有约4周的体内半衰期。
2.根据权利要求1所述的方法，其中作为负荷剂量向患者施用IL-17抗体或其抗原结合片段。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中作为每周负荷剂量向患者施用IL-17抗体或其抗原结合片段。
4.根据权利要求3所述的方法，其中在第0、1、2、3和4周期间向患者施用IL-17抗体或其抗原结合片段。
5.根据权利要求1所述的方
6.根据权利要求5所述的方法，其中向患者施用IL-17抗体或其抗原结合片段，总治疗持续时间为至少26周，或至少52周，或至少2年。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在第0、1、2、3和4周期间作为每周负荷剂量以及此后每两周或此后每四周向患者施用IL-17抗体或其抗原结合片段。
8.根据权利要求3所述的方法，其中在第0、1、2、3和4周期间每周和随后每4周向患者施用IL-17抗体或其抗原结合片段。
9.根据权利要求8所述的方法，其中在第0、1、2、3、4、8和12周期间向患者施用IL-17抗体或其抗原结合片段。
10.根据权利要求8所述的方法，其中在第0、1、2、3和4周期间每周以及此后每4周向患者施用IL-17抗体或其抗原结合片段，总治疗持续时间为至少26周、至少52周或至少2年。
11.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中在使用IL-17抗体或其抗原结合片段治疗之前，患者对先前的GCA治疗没有反应、反应不足或不耐受，所述先前的GCA治疗选自：使用皮质类固醇例如泼尼松、泼尼松龙或甲基泼尼松龙的治疗、使用TNF-α抑制剂的治疗、使用IL-6抑制剂的治疗、使用甲氨蝶呤的治疗及其组合。
12.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中使用IL-17抗体或其抗原结合片段的治疗降低足以诱导或维持有效的GCA治疗或GCA缓解的皮质类固醇的剂量。
13.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括在不使用皮质类固醇的情况下治疗上有效地治疗GCA；和/或其中所述方法在不使用伴随的皮质类固醇治疗的情况下诱导或维持GCA缓解。
14.根据权利要求13所述的方法，其中使用IL-17抗体或其抗原结合片段的治疗增加患者发作前的时间，其中发作由GCA的体征或症状和/或红细胞沉降率(ESR)≥30mm/hr和/或CRP≥10mg/L指示。
15.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中与接受根据标准护理(SoC)的治疗的患者相比，患者在使用IL-17拮抗剂治疗28周、或52周或2年后具有减少的累积皮质类固醇剂量。
16.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中患者患有活动性GCA、新诊断的GCA或复发性GCA。
17.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中使用IL-17抗体或其抗原结合片段和相当于≤5mg/天的泼尼松龙的皮质类固醇剂量有效治疗患者的GCA。
18.根据权利要求17所述的方法，其中使用IL-17抗体或其抗原结合片段的治疗诱导选自以下的一个或多个临床评估的改善：医生总体评估(PhGA)视觉模拟量表(VAS)；患者报告的结果(PRO)；患者总体评估(PGA)VAS；慢性病治疗疲劳的功能评估(FACIT-Fatigue)；简表36(SF36)；和EuroQoL 5D(EQ-5D)；和/或其中患者通过超声和/或MRI表现出血管炎症的减少，例如，其中血管炎症的减少大于未用IL-17抗体或其抗原结合片段治疗时所实现的减少，大于单独地或与IL-6或TNF-α抑制剂组合地使用皮质类固醇治疗所实现的减少，或大于使用IL-6或TNF-α抑制剂治疗所实现的减少。
19.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中IL-17抗体或其抗原结合片段包含：
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段是...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗巨细胞动脉炎的方法，其包括向有需要的患者皮下施用约150mg至约300mg的il-17抗体或其抗原结合片段，其中所述il-17抗体或其抗原结合片段与具有两个成熟人il-17蛋白质链的人il-17同型二聚体的表位结合，所述表位在一条链上包含leu74、tyr85、his86、met87、asn88、val124、thr125、pro126、ile127、val128、his129，并且在另一条链上包含tyr43、tyr44、arg46、ala79、asp80，其中所述il-17抗体或其抗原结合片段对人il-17具有约100-200pm的kd，并且其中所述il-17抗体或其抗原结合片段具有约4周的体内半衰期。
2.根据权利要求1所述的方法，其中作为负荷剂量向患者施用il-17抗体或其抗原结合片段。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中作为每周负荷剂量向患者施用il-17抗体或其抗原结合片段。
4.根据权利要求3所述的方法，其中在第0、1、2、3和4周期间向患者施用il-17抗体或其抗原结合片段。
5.根据权利要求1所述的方法，其中每两周或每四周向患者施用il-17抗体或其抗原结合片段。
6.根据权利要求5所述的方法，其中向患者施用il-17抗体或其抗原结合片段，总治疗持续时间为至少26周，或至少52周，或至少2年。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在第0、1、2、3和4周期间作为每周负荷剂量以及此后每两周或此后每四周向患者施用il-17抗体或其抗原结合片段。
8.根据权利要求3所述的方法，其中在第0、1、2、3和4周期间每周和随后每4周向患者施用il-17抗体或其抗原结合片段。
9.根据权利要求8所述的方法，其中在第0、1、2、3、4、8和12周期间向患者施用il-17抗体或其抗原结合片段。
10.根据权利要求8所述的方法，其中在第0、1、2、3和4周期间每周以及此后每4周向患者施用il-17抗体或其抗原结合片段，总治疗持续时间为至少26周、至少52周或至少2年。
11.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中在使用il-17抗体或其抗原结合片段治疗之前，患者对先前的gca治疗没有反应、反应不足或不耐受，所述先前的gca治疗选自：使用皮质类固醇例如泼尼松、泼尼松龙或甲基泼尼松龙的治疗、使用tnf-α抑制剂的治疗、使用il-6抑制剂的治疗、使用甲氨蝶呤的治疗及其组合。
12.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中使用il-17抗体或其抗原结合片段的治疗降低足以诱导或维持有效的gca治疗或gca缓解的皮质类固醇的剂量。
13.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括在不使用皮质类固醇的情况下治疗上有效地治疗gca；和/或其中所述方法在不使用伴随的皮质类固醇治疗的情况下诱导或维持gca缓解。
14.根据权利要求13所述的方法，其中使用il-17抗体或其抗原结合片段的治疗增加患者发作前的时间，其中发作由gca的体征或症状和/或红细胞沉降率(esr)≥30mm/hr和/或crp≥10mg/l指示。
15.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中与接受根据标准护理(soc)的治疗的患者相比，患者在使用il-17拮抗剂治疗28周、或52周或2年后具有减少的累积皮质类固醇剂量。
16.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中患...
【专利技术属性】
技术研发人员：N·温霍夫，J·赛尔，C·珍特施，C·洛皮安，M·门德尔森，J·H·斯通，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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