【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了用于改善包含一个或多个疏水性药物化合物的抗体药物缀合物(adc)的溶解性的接头。
技术介绍
1、抗体药物缀合物(adc)设计的一个方面是化学接头的设计，其将药物部分连接至靶向部分。典型地，adc使用疏水性药物部分，但是当此类药物部分与相对疏水性接头组合使用时，会出现溶解性问题，这会影响adc的生物相容性和药物功效。
2、据报道，有接头策略试图克服这些挑战，特别是并入聚乙二醇的亲水性接头(参见r.p.lyon,t.d.bovee,s.o.doronina,p.j.burke,j.h.hunter,h.d.neff-laford,m.jonas,m.e.anderson,j.r.setter,p.d.senter,nat.biotechnol.[自然生物技术],2015,33,733-735和wo 2015057699)、并入磺酸酯的接头(r.y.zhao,s.d.wilhelm,c.audette,g.jones,b.a.leece,a.c.lazar,v.s.goldmacher,r.singh,y.kovtun,w.c.widdison,j.m.lambert,r.v.j.chari,j.med.chem.[药物化学杂志],2011,54,3606-3623)和具有碳水化合物骨架的接头(f.s.ekholm,h.a.vilkman,v.j.helin,j.saarinen,t.satomaa,chemmedchem.[化学药物化学],2016,11(22):2501-2505)的设计。然而，仍然需要
技术实现思路
1、本专利技术提供了用于在改善接头-药物缀合物的溶解性中使用的接头，其中此类缀合物包含一个或多个疏水性药物化合物，其中所述接头包含一个或多个亲水性基团。本文描述了本专利技术的各种实施例。
2、本专利技术进一步地提供了用于在改善抗体药物缀合物(adc)的溶解性中使用的接头，其中所述adc包含一个或多个疏水性药物化合物，其中所述接头包含一个或多个亲水性基团。本文描述了本专利技术的各种实施例。
3、在一个实施例中，本文披露了包含一个或多个自杀式基团的接头，其中所述一个或多个自杀式基团各自被一个或多个亲水性部分取代。
4、在一个实施例中，本文披露了接头-药物基团，其中所述接头包含偶联至药物的一个或多个自杀式基团，并且其中所述一个或多个自杀式基团中各自被一个或多个亲水性部分取代。
5、在一个实施例中，本文披露了包含一个或多个接头-药物基团的抗体药物缀合物，其中所述接头包含偶联至药物的一个或多个自杀式基团，并且其中所述一个或多个自杀式基团各自被一个或多个亲水性部分取代。
6、在一个实施例中，是具有式(i)的接头-药物基团，或其药学上可接受的盐：
7、
8、其中：
9、r1是反应性基团；
10、l1是桥联间隔子；
11、lp是二价肽间隔子；
12、g-l2-a是自杀式间隔子；
13、r2是亲水性部分；
14、l2是键、亚甲基、新亚戊基或c2-c3亚烯基；
15、a是键、-oc(＝o)-*、-oc(＝o)n(ch3)ch2ch2n(ch3)c(＝o)-*或-oc(＝o)n(ch3)c(ra)2c(ra)2n(ch3)c(＝o)-*，其中每个ra独立地选自h、c1-c6烷基或c3-c8环烷基并且所述a的*指示与d的附接点；
16、l3是间隔子部分；
17、并且
18、d是包含n或o的药物部分，其中d经由从a到所述药物部分的n或o的直接键连接至a。
19、在具有式(i)的接头-药物基团的实施例中，是具有式(ii)的接头-药物基团，或其药学上可接受的盐：
20、
21、其中：
22、r1是反应性基团；
23、l1是桥联间隔子；
24、lp是包含一至四个氨基酸残基的二价肽接头；
25、r2是亲水性部分；
26、a是键、-oc(＝o)-*、-oc(＝o)n(ch3)ch2ch2n(ch3)c(＝o)-*或-oc(＝o)n(ch3)c(ra)2c(ra)2n(ch3)c(＝o)-*，其中每个ra独立地选自h、c1-c6烷基或c3-c8环烷基并且所述a的*指示与d的附接点；
27、l3是间隔子部分；
28、并且
29、d是包含n或o的药物部分，其中d经由从a到所述药物部分的n或o的直接键连接至a。
30、在一个实施例中，是具有式(iii)的抗体药物缀合物：
31、
32、其中：
33、ab是抗体或其片段；
34、r100是偶联基团；
35、l1是桥联间隔子；
36、lp是二价肽接头；
37、g-l2-a是自杀式间隔子；
38、r2是亲水性部分；
39、l2是键、亚甲基、新亚戊基或c2-c3亚烯基；
40、a是键、-oc(＝o)-*、-oc(＝o)n(ch3)ch2ch2n(ch3)c(＝o)-*或-oc(＝o)n(ch3)c(ra)2c(ra)2n(ch3)c(＝o)-*，其中每个ra独立地选自h、c1-c6烷基或c3-c8环烷基并且所述a的*指示与d的附接点；
41、l3是间隔子部分；
42、d是包含n或o的药物部分，其中d经由从a到所述药物部分的n或o的直接键连接至a，
43、并且
44、y是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
45、在具有式(iii)的抗体药物缀合物的实施例中，是具有式(iv)的抗体药物缀合物：
46、
47、其中：
48、ab是抗体或其片段；
49、r100是偶联基团；
50、l1是桥联间隔子；
51、lp是包含一至四个氨基酸残基的二价肽接头；
52、r2是亲水性部分；
53、a是键、-oc(＝o)-*、-oc(＝o)n(ch3)ch2ch2n(ch3)c(＝o)-*或-oc(＝o)n(ch3)c(ra)2c(ra)2n(ch3)c(＝o)-*，其中每个ra独立地选自h、c1-c6烷基或c3-c8环烷基并且所述a的*指示与d的附接点；
54、l3是间隔子部分；
55、d是包含n或o的药物部分，其中d经由从a到所述药物部分的n或o的直接键连接至a，
56、并且
57、y是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
58、本专利技术的另一方面是具有式(v)的结构的接头，
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1.一种具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
3.一种具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其为具有式(II)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构：
11.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构：
12.具有式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受
13.具有式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构：
14.具有式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构：
15.具有式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构：
16.具有式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构：
17.具有式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构：
18.具有式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构：
19.具有式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构：
20.具有式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构：
21.具有式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构：
22.具有式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构：
23.一种具有式(V)的结构的接头，
24.如权利要求23所述的接头，其中：
25.如权利要求23或权利要求24所述的接头，其中：
26.如权利要求23至25中任一项所述的接头，其具有式(VI)的结构，
27.如权利要求23至26中任一项所述的接头，其中：
28.如权利要求23至27中任一项所述的接头，其中：
29.如权利要求23至28中任一项所述的接头，其中：
30.如权利要求23至29中任一项所述的接头，其中：
31.如权利要求23至30中任一项所述的接头，其中：
32.如权利要求23至31中任一项所述的接头，其中：
33.如权利要求23至32中任一项所述的接头，其中：
34.如权利要求23至33中任一项所述的接头，其具有结构：
35.如权利要求23至33中任一项所述的接头，其具有结构：
36.如权利要求23至33中任一项所述的接头，其具有结构：
37.如权利要求23至33中任一项所述的接头，其具有结构：
38.如权利要求23至33中任一项所述的接头，其具有结构：
39.如权利要求23至33中任一项所述的接头，其具有结构：
40.如权利要求23至33中任一项所述的接头，其具有结构：
41.如权利要求23至33中任一项所述的接头，其具有结构：
42.如权利要求23至33中任一项所述的接头，其具有结构：
43.如权利要求23至33中任一项所述的接头，其具有结构：
44.如权利要求23至33中任一项所述的接头，其具有结构：
45.如权利要求23至33中任一项所述的接头，其具有结构：
46.如权利要求23至33中任一项所述的接头，其具有结构：
47.一种具有式(III)的缀合物：
48.一种具有式(IV)的缀合物：
...【技术特征摘要】
1.一种具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐：
2.如权利要求1所述的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
3.一种具有式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其为具有式(ii)的结构的化合物或其药学上可接受的盐，
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构：
11.如权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构：
12.具有式(i)或式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构：
13.具有式(i)或式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构：
14.具有式(i)或式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构：
15.具有式(i)或式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构：
16.具有式(i)或式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构：
17.具有式(i)或式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构：
18.具有式(i)或式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构：
19.具有式(i)或式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构：
20.具有式(i)或式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构：
21.具有式(i)或式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有结构：
22.具有...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈卓亮，中岛胜正，M·T·伯格，J·A·达莱西奥，E·麦克尼尔，M·G·巴勒莫，余冰，Q·张，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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