【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术总体涉及tead靶向化合物及其方法。
技术介绍
1、hippo通路在调节器官大小和维持动态组织平衡方面起着核心作用。该通路涉及从而启动hippo激酶级联的taok1/2/3磷酸化或mst1/2自动磷酸化。mst1/2活化使lats1/2磷酸化。活化的lats1/2在sav1、mob1a/b和nf2的作用下使yap/taz磷酸化。这导致14-3-3介导的胞质滞留和scf介导的yap/taz降解。yap/taz是主要通过与tead相互作用来调节基因转录的转录辅激活因子。tead靶基因表达的上调以及部分缺失激酶级联或yap过表达可能导致祖细胞增殖增加和组织过度生长。
2、由于hippo通路具有促进再生的独特能力，其核心成分的任何异常都可能促进癌细胞的迁移、侵袭和恶性肿瘤。肿瘤中yap/taz的异常过表达促进肿瘤发生，并因此被认为是大量实体癌中的致癌基因。耐药性是破坏抗癌药物疗效的主要因素。由于yap/taz–tead在对各种化疗和靶向治疗药物的内在和获得性抗性中发挥作用，人们对于联合tead抑制剂和各种癌症疗法的兴趣日益浓厚。
3、越来越多的证据强烈表明，yap/taz-tead活性升高与癌症进展的多个阶段和癌症类型有关。对2015年发现的tead疏水口袋进行药物治疗仍然是一种有吸引力且行之有效的调节活性的策略。尽管十分重要，但目前只有3种小分子tead抑制剂正在i期临床试验中进行测试，包括：来自vivacare的vt3989b nct04665206、来自ikena oncology的ik-930b
4、人们希望其能够克服或改善上述问题中的至少一个。
技术实现思路
1、本公开内容基于这样的理解，即如果将tead抑制剂给予肿瘤表达yap/taz-tead特征的患者，由于这些患者可能对tead抑制剂疗法产生反应，那么tead抑制剂可以具有巨大的治疗潜力。
2、本公开涉及可能劫持tead保守半胱氨酸的共价化学支架。例如，cpd10和cpd13导致tead调节的转录靶基因下调。免疫沉淀和免疫印迹数据表明，cpd10和cpd13导致tead4与yap/taz结合中断，并以剂量依赖性方式降低靶蛋白的表达。细胞增殖和集落形成测定表明，cpd10和cpd13导致骨肉瘤(u2os)和肺癌细胞(a549)的细胞生长和活力受到抑制。
3、本公开内容涉及式(i)化合物或其盐、溶剂化物或前体药物：
4、
5、其中，
6、n是选自1至5的整数；且
7、ar是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
8、在一些实施方式中，ar是任选取代的杂芳基。
9、在一些实施方式中，ar是任选取代的杂芳基，其中杂原子位于相对于酰胺部分的n的2'位置。
10、在一些实施方式中，ar选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡唑基或任选取代的三唑基。
11、在一些实施方式中，n是选自1至4的整数。
12、在一些实施方式中，式(i)化合物为式(ia)化合物：
13、
14、其中，
15、n是选自1至5的整数；
16、x1是选自n、s或o的杂原子；
17、x2、x3和x4独立地选自c、n、o或s；
18、当x2是n或c时，r1选自任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
19、当x3和x4独立地为n或c时，r2和r3独立地选自h，或任选取代的烷基。
20、在一些实施方式中，x1是选自n或s的杂原子。
21、在一些实施方式中，x2、x3和x4中的至少一个为n、o或s。
22、在一些实施方式中，r1选自任选取代的环烷基或任选取代的芳基。
23、在一些实施方式中，r2和r3中的至少一个为任选取代的烷基。
24、在一些实施方式中，式(i)化合物选自：
25、
26、本专利技术涉及hippo通路调节剂，其中所述调节剂为式(i)化合物。式(i)化合物为yap/taz-tead调节剂。
27、本公开内容还涉及一种药物组合物，其包含有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，任选地与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合。
28、本公开内容还涉及一种治疗有需要的患者中癌症的方法，包括向患者给予治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
29、本公开内容还涉及用于治疗癌症的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
30、本公开内容还涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制造用于治疗有需要的患者中癌症的药物中的用途。
31、在一些实施方式中，癌症的特征是yap/taz-tead活性升高和/或耐药性。
32、在一些实施方式中，癌症选自间皮瘤、肝癌、胃癌、转移性非小细胞肺癌(nsclc)和结直肠癌。
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1.一种式(Ⅰ)化合物或其盐、溶剂化物或前药：
2.如权利要求1所述的化合物，其中，Ar是任选取代的杂芳基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，Ar是任选取代的杂芳基，其中杂原子位于相对于酰胺部分的N的2'位置。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，Ar选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡唑基或任选取代的三唑基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，n是选自1至4的整数。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，式(I)化合物为式(Ia)化合物：
7.如权利要求6所述的化合物，其中，X1是选自N或S的杂原子。
8.如权利要求6或7所述的化合物，其中X2、X3和X4中的至少一个是N、O或S。
9.如权利要求6至8中任一项所述的化合物，其中，R1选自任选取代的环烷基或任选取代的芳基。
10.如权利要求6至9中任一项所述的化合物，其中，R2和R3中的至少一个为任选取代的烷基。
11.如权利要求1至1
12.一种Hippo通路调节剂，其中，所述调节剂是式(I)化合物。
13.一种药物组合物，其包含有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，任选地与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还包含活性成分。
15.一种治疗有需要的患者中癌症的方法，包括向患者给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
16.用于治疗癌症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
17.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物在制备用于治疗有需要的患者中癌症的药物中的用途。
18.如权利要求15所述的方法、如权利要求16所述的化合物或如权利要求17所述的用途，其中所述癌症的特征在于耐药性和/或YAP/TAZ-TEAD活性升高。
19.如权利要求15至18中任一项的方法、化合物或用途，其中，所述癌症选自间皮瘤、肝癌、胃癌、转移性非小细胞肺癌(NSCLC)和结直肠癌。
20.如权利要求15至19中任一项的方法、化合物或用途，其中式(I)化合物与活性成分联用。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(ⅰ)化合物或其盐、溶剂化物或前药：
2.如权利要求1所述的化合物，其中，ar是任选取代的杂芳基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，ar是任选取代的杂芳基，其中杂原子位于相对于酰胺部分的n的2'位置。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，ar选自任选取代的苯基、任选取代的吡啶基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡唑基或任选取代的三唑基。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，n是选自1至4的整数。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，式(i)化合物为式(ia)化合物：
7.如权利要求6所述的化合物，其中，x1是选自n或s的杂原子。
8.如权利要求6或7所述的化合物，其中x2、x3和x4中的至少一个是n、o或s。
9.如权利要求6至8中任一项所述的化合物，其中，r1选自任选取代的环烷基或任选取代的芳基。
10.如权利要求6至9中任一项所述的化合物，其中，r2和r3中的至少一个为任选取代的烷基。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中，式(i)化合物选自：
12.一...
【专利技术属性】
技术研发人员：卓德韦，洪万进，R·库马，
申请(专利权)人：新加坡科技研究局，
类型：发明
国别省市：
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