本发明专利技术涉及按照式Ⅰ的、针对核醣体１６Ｓ ＲＮＡ具有选择性抗菌活性的、基于巴龙霉胺的化合物。此外，本发明专利技术涉及所述化合物用于制备药物、药物制剂的用途和制备所述化合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及按照式I的、针对核醣体16S RNA具有选择性抗菌活性 的、基于巴龙霉胺的化合物。此外，本专利技术涉及所述化合物用于制备药 物、药物制剂的用途和制备所述化合物的方法。
技术介绍
氨基糖苷抗生素(AGAs)是临床重要的药物，其可有效抵御4艮多种微 生物。AGAs的临床使用受到毒性(不可逆转的耳毒性和可逆的肾中毒性) 和病原体对AGAs的抗性的限制。与2-脱氧链霉胺衍生的AGAs共有的 是新霉胺型的假二糖核。它由2-脱氧链霉胺(环II)与氨基脱氧吡喃型葡 萄糖(环I)以糖苷形式连接组成。其它糖基部分与2-脱氧链霉胺部分的羟 基相连接，产生各种化合物，类别为4,5-或4,6-取代的脱氧链霉胺-衍生 的氨基糖苷类，例如巴龙霉素(la)和卡那霉素A(lb)。1a :巴龙霉素2" NH2 1b:卡那霉素A:R-OHAGAs通过与核糖体RNA(rRNA)的特异性位点结合来影响蛋白质 合成的精确度(Magnet等人，Chem. Rev. 2005, 105, 477; Jana等人，Appl. Microbiol. Biotechnol. 2006, 70, 140; Vicens等人，Chembiochem 2003, 4, 1018; Ogle等人，Trends Biochem Sci 2003, 28, 259)。虽然核醣体药物4吏 用了十年，但还是没有完全理解这些化合物的控治选择性(即在原核生 物和真核核糖体之间的辨别力)和毒性的结构特点。遗传研究(Hobbie 等人，Antimicrob. Agents Chemother. 2006, 50, 1489; Hobbie等人，C.Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49, 5112; Boettger等人，EMBO reports 2001, 2, 318)和与核糖体亚单位复合的AGAs的晶体结构(Carter 等人Nature 2000, 407, 340; Francois等人Nucleic Acids Res 2005, 33, 5677;和上述的参考文献)有助于理解AGAs与rRNA耙向的相互作用。 以上研究表明，2-脱氧链霉胺衍生AGAs的氨基脱氧吡喃葡糖基环 I用同样的方式与rRNA结合，与2-脱氧链霉胺是否是4,5-或4,6-二取代 的无关。根据一些AGAs的晶体结构，环I插入到由A1408、 A1492和 A1493和碱基对C1409-G1491形成的凸出部分中。环I叠加到G1491上， 并且与A1408形成，O咸基对，以下列为特征从C(6，)-OH至A1408的 N(1)的H键，和从C(5，)-OH至A1408的N(6)的H键。另外，环I显示 了与两个翻转出的腺。票呤1492和1493的磷酸基的两种非特异性相互作 用C(3，)-OH与A1492的02P形成氩4建，C(4，)-OH与A1493的02P形 成氢键。目前，正在研究基于新霉胺的衍生物用于降低细菌的氨基糖苷类 (aminoglyoside )耐受性,和用作抗HIV药剂。美国专利申请2006/0211634 Al公开了基于新霉胺的化合物用于抑 制氨基糖苦-6 ， -N-乙酰基转移酶的用途，能够逆转或抑制细菌对氨基糖 苷抗生素的耐药性。这些化合物的特点在于在6，位置具有大的取代基， 例如辅酶A。认为它们不能用作抗生素。WO 2005/060573 7>开了用于调节核酸分子活性的组合物，该核酸 分子包含与新霉胺部分共轭的肽核酸部分。该文献没有公开这些组合物 的抗菌活性。Feng等人(Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44， 6859-6862)公开了区域 和化学选择性的、基于新霉胺的氨基糖苦与辅酶A的6'-N-衍生物，产 生双基质抑制剂，作为研究氨基糖苷6，-N-乙酰基转移酶(AAC(6，)抑制剂) 的探4十。相同作者(Feng等人，J. Med. Chem 2006, 4, 5273-5281)描述了 基于新霉胺(在6'位置具有长多肽取代基)的第二代AAC(6，)抑制剂。Riguet等人(Tetmhedron60， 2004: 8053-8064)公开了制备基于新霉 胺的衍生物(具有通过连接单元结合的杂环取代基)的方法，用于靶向 HIV1 TARRNA。随后，相同作者公开(Bioorgamc & Medicinal Chemistry Letters 15(2005)4651-4655)了基于新霉胺的二聚物和三聚物，用于靶向 HIV隱1 TARRNA。由于它们的高毒性和显著的抗菌素耐药性水平，基于新霉胺的氨基 糖苷在目前是限制使用的。本专利技术的目的是提供新的和改进的抗菌化合物，其不是通过常见的微生物耐药性决定子修饰的，而是靶向微生物尤其是细菌16S的核糖 体RNA，即化合物根本不靶向或基本上较少程度靶向真核胞液和/或线 粒体(mitochiondrial)核糖体。本专利技术的说明人们发现，特定的基于巴龙霉胺的化合物可选择性地靶向微生物的 16 SRNA。在笫一个方面，本专利技术涉及式(I)的化合物#巾在所有情况下，X、 Y和Z彼此独立地表示-O-、 -NH-、 -S-、取代的或未取代的-CH2-或连接R1和/或R2的直接键；在所有情况下，W和112彼此独立地表示氢，直链或支链的、取代的或非取代的烷基，烯基，炔基，亚烷基，碳环，或YR^和ZR"—起形成取代的或非取代的环烷基或相应的杂环；在所有情况下，113和114彼此独立地表示氢，氨基或羟基； 在所有情况下，115和R"皮此独立地表示氢或糖基残基； 和它们的非对映异构体或对映体，以它们的碱的形式或其生理学可接受的酸的盐形式。在本专利技术的上下文中，应该理解，前项术语例如直链或支4连的、取代或非取代的表明每个随后的术语将被解释为是由所述前项术语所修饰的。例如，术语"直链或支链的、取代或非取代的烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环"的范围包括直链或支链的、取代或非取代的烷基；直链或支链的、取代或非取代的烯基；直链或支链的、取代或非取代的炔基； 直链或支链的、取代或非取代的亚烷基；和直链或支链的、取代或非取 代的碳环。例如，术语"(Vd2烯基、炔基或亚烷基，，表示化合物的基 团具有2至12个碳和烯基、炔基或亚烷基官能团。本专利技术的化合物是稳定的，并且对细菌性降解有抗力。然而，据证 实，该化合物的一些优选实施方案比其它的化合物更能抵抗细菌决定 子。在本专利技术的优选实施方案中，式I的化合物是其中W和/或R2 (优 选R1和R2 )不是氬的那些化合物。所述化合物显示了部分(R1和/或R2 -H)或完全的(R1和R2 -H)对选自下列的耐药性决定子的抗性 ANT4，曙OH， APH2"-OH/AAC6，-NH, AAC3-肌ANT2"-OH, AAC6，-NH (Magnet等人，Chem. Rev. 2005)。在更优选实施方案中，式I的化合物是其中YR^和ZI^—起形成取 代或非取代的环烷基或相应杂环的那些化合物。最优选，所述环烷基是 亚烷基，优选芳基亚烷基(例如亚节基)，最优选在芳基环中被取代的芳 基亚烷基。在本专利技术的另一个优选实施方案中，式I的化合物是其中W和/或 R4 本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物： ＊＊＊ Ⅰ 其中： 在所有情况下，Ｘ、Ｙ和Ｚ彼此独立地表示－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、取代的或未取代的－ＣＨ↓［２］－或连接Ｒ↑［１］和／或Ｒ↑［２］的直接键； 在所有情况下，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］彼此独立地表示氢 ，直链或支链的、取代的或非取代的烷基，烯基，炔基，亚烷基，碳环，或ＹＲ↑［１］和ＺＲ↑［２］一起形成取代的或非取代的环烷基或相应的杂环，条件是，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］不都是氢，在所有情况下，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］彼此独立地表示氢，氨基或羟基； 在所有情况下，Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］彼此独立地表示氢或糖基残基； 和它们的非对映异构体或对映体，以它们的碱形式或生理学相容的酸的盐形式。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：EC博特杰，A瓦塞拉，D佩雷茨弗南德茨，
申请(专利权)人：瑞士联邦苏黎世技术大学，苏黎世大学，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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