【技术实现步骤摘要】
本公开涉及一种识别紧密连接蛋白的抗体及其制造方法和应用。
技术介绍
1、紧密连接蛋白18(claudin18)是一种有高度组织特异性分布的紧密连接蛋白家族成员，在正常组织中，主要分布于胃或肺部的上皮和内皮细胞，参与形成细胞间的紧密连接，限制溶液和分子穿透细胞间隙，对于维持内皮细胞外膜和基底膜的完整性起重要作用，并可能参与信号传递。
2、紧密连接蛋白18是一个多次跨膜蛋白，分子内有4个穿膜区，其中2个片段在胞外形成胞外区(loop1和loop2)，2个穿膜片段在胞内形成胞内区。由于rna的选择性剪接，组织中存在2种不同的膜蛋白亚型：紧密连接蛋白18.1(uniprot u56856)和紧密连接蛋白18.2(uniprot u56856-2)，2种膜蛋白亚型的区别在于位于氮端的穿膜区(氨基酸残基1-27)和第一胞外区(loop1，氨基酸残基28-80)其中loop1区域的序列相似性约为85％，使得有可能产生特异性靶向紧密连接蛋白18.2的抗体。紧密连接蛋白18膜蛋白亚型在正常组织中分布不同，紧密连接蛋白18.1选择性在正常肺组织中表达，而紧密连接蛋白18.2仅高度特异性表达于高分化的胃粘膜细胞表面，而在胃组织接近粘膜下方的干细胞区域未检测到紧密连接蛋白18.2表达。研究显示，在肿瘤组织中，紧密连接蛋白18.2不仅在70％的原发性胃癌及其转移灶中表达，还存在异位激活，在包括胰腺癌(50％)、食道癌(30％)和非小细胞肺癌(25％)、乳腺癌以及耳鼻喉肿瘤等许多其他癌症中表达。由于在消化道肿瘤中的普遍表达，紧密连接蛋白18可能
技术实现思路
1、本专利技术人通过广泛而深入的研究，经过大量筛选，意外地获得具有极其优异的亲和力和特异性的抗紧密连接蛋白18.2的抗体，基于该抗体而获得的人源化抗体。本专利技术抗体能够高特异性地结合紧密连接蛋白18.2，其具有很高的亲和力，并且介导细胞杀伤作用，从而可以用于胃癌、胰腺癌等一些恶性肿瘤的诊断和治疗。在此基础上完成了本专利技术。
2、在一方面，本公开提供了结合人紧密连接蛋白18.2的抗体或其抗原结合部分。
3、在一方面，本公开提供了编码如前述方面的抗体或其抗原结合部分的核酸分子。
4、在一方面，本公开提供了含有前述方面的核酸的载体。
5、在一方面，本公开提供了含有前述方面的载体的细胞。
6、根据前述任一方面的抗体或其抗原结合部分，其中所述抗体或其抗原结合部分是人源化的。
7、在一方面，本公开提供了包含如前述任一方面的抗体或其抗原结合部分或其编码核酸和药学上可接受的载体的药物组合物或试剂盒。
8、治疗癌症的方法，其包括下述步骤：向所述哺乳动物施用治疗有效量的前述任一方面的抗体或其抗原结合片段或核酸分子或载体或细胞或药物组合物。
9、前述任一方面的抗体或其抗原结合片段或核酸分子或载体或细胞或药物组合物在制备用于治疗哺乳动物中癌症的药物或试剂盒中的用途。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种结合人紧密连接蛋白18.2的抗体或其抗原结合部分，其包含选自氨基酸序列SEQ ID NO:2-4、12-14、22-24、32-34、42-44、52-54、62-64、72-74、82-84、92-94、102-104、112-114、122-124、132-134、142-144、152-154、157-159、162-164、167-169、172-174、177-179、182-184、187-189、192-194、197-199、202-204、207-209、212-214、217-219、222-224、227-229、232-234或其任何变体的重链CDR，和/或选自氨基酸序列SEQ ID NO:7-9、17-19、27-29、37-39、47-49、57-59、67-69、77-79、87-89、97-99、107-109、117-119、127-129、137-139、147-149、237-239、242-244、247-249、252-254、257-259、262-264、267-269或任何变体的轻链CDR。
2.根据权利要求1的
3.根据权利要求1或2的抗体或其抗原结合部分，其包含选自氨基酸序列SEQ ID NO:1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、156、161、166、171、176、181、186、191、196、201、206、211、216、221、226、231或其任何变体的重链可变区，和/或选自氨基酸序列SEQ ID NO:6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、236、241、246、251、256、261、266或其任何变体的轻链可变区。
4.根据前述权利要求任一项的抗体或其抗原结合部分，其包含选自下列的重链和轻链的CDR组合：(1)分别包含SEQ ID NO:152-154的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:237-239的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；(2)分别包含SEQ ID NO:152-154的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:242-244的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；(3)分别包含SEQ ID NO:152-154的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:247-249的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；(4)分别包含SEQ ID NO:157-159的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:237-239的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；(5)分别包含SEQ ID NO:157-159的重链CDR1...
【技术特征摘要】
1.一种结合人紧密连接蛋白18.2的抗体或其抗原结合部分，其包含选自氨基酸序列seq id no:2-4、12-14、22-24、32-34、42-44、52-54、62-64、72-74、82-84、92-94、102-104、112-114、122-124、132-134、142-144、152-154、157-159、162-164、167-169、172-174、177-179、182-184、187-189、192-194、197-199、202-204、207-209、212-214、217-219、222-224、227-229、232-234或其任何变体的重链cdr，和/或选自氨基酸序列seq id no:7-9、17-19、27-29、37-39、47-49、57-59、67-69、77-79、87-89、97-99、107-109、117-119、127-129、137-139、147-149、237-239、242-244、247-249、252-254、257-259、262-264、267-269或任何变体的轻链cdr。
2.根据权利要求1的抗体或其抗原结合部分，其包含选自氨基酸序列seq id no:2、12、22、32、42、52、62、72、82、92、102、112、122、132、142、152、157、162、167、172、177、182、187、192、197、202、207、212、217、222、227、232或其任何变体的重链cdr1，选自氨基酸序列seqid no:3、13、23、33、43、53、63、73、83、93、103、113、123、133、143、153、158、163、168、173、178、183、188、193、198、203、208、213、218、223、228、233或其任何变体的重链cdr2，选自氨基酸序列seq id no:4、14、24、34、44、54、64、74、84、94、104、114、124、134、144、154、159、164、169、174、179、184、189、194、199、204、209、214、219、224、229、234或其任何变体的重链cdr3；和/或选自氨基酸序列seq id no:7、17、27、37、47、57、67、77、87、97、107、117、127、137、147、237、242、247、252、257、262、267或其任何变体的轻链cdr1，选自氨基酸序列seqid no:8、18、28、38、48、58、68、78、88、98、108、118、128、138、148、238、243、248、253、258、263、268或其任何变体的轻链cdr2，选自氨基酸序列seq id no:9、19、29、39、49、59、69、79、89、99、109、119、129、139、149、239、244、249、254、259、264、269或其任何变体的轻链cdr3。
3.根据权利要求1或2的抗体或其抗原结合部分，其包含选自氨基酸序列seq id no:1、11、21、31、41、51、61、71、81、91、101、111、121、131、141、151、156、161、166、171、176、181、186、191、196、201、206、211、216、221、226、231或其任何变体的重链可变区，和/或选自氨基酸序列seq id no:6、16、26、36、46、56、66、76、86、96、106、116、126、136、146、236、241、246、251、256、261、266或其任何变体的轻链可变区。
4.根据前述权利要求任一项的抗体或其抗原结合部分，其包含选自下列的重链和轻链的cdr组合：(1)分别包含seq id no:152-154的重链cdr1、cdr2及cdr3序列，和/或分别包含seq id no:237-239的轻链cdr1、cdr2及cdr3序列；(2)分别包含seq id no:152-154的重链cdr1、cdr2及cdr3序列，和/或分别包含seq id no:242-244的轻链cdr1、cdr2及cdr3序列；(3)分别包含seq id no:152-154的重链cdr1、cdr2及cdr3序列，和/或分别包含seq id no:247-249的轻链cdr1、cdr2及cdr3序列；(4)分别包含seq id no:157-159的重链cdr1、cdr2及cdr3序列，和/或分别包含seq id no:237-239的轻链cdr1、cdr2及cdr3序列；(5)分别包含seq id no:157-159的重链cdr1、cdr2及cdr3序列，和/或分别包含seq id no:242-244的轻链cdr1、cdr2及cdr3序列；(6)分别包含seq id no:157-159的重链cdr1、cdr2及cdr3序列，和/或分别包含seq id no:247-249的轻链cdr1、cdr2及cdr3序列；(7)分别包含seq idno:162-164的重链cdr1、cdr2及cdr3序列，和/或分别包含seq id no:237-239的轻链cdr1、cdr2及cdr3序列；(8)分别包含seq id no:162-164的重链cdr1、cdr2及cdr3序列，和/或分别包含seq id no:242-244的轻链cdr1、cdr2及cdr3序列；(9)分别包含seq id no:162-164的重链cdr1、cdr2及cdr3序列，和/或分别包含seq id no:247-249的轻链cdr1、cdr2及cdr3序列；(10)分别包含seq id no:167-169的重链cdr1、cdr2及cdr3序列，和/或分别包含seqid no:237-239的轻链cdr1、cdr2及cdr3序列；(11)分别包含seq id no:167-169的重链cdr1、cdr2及cdr3序列，和/或分别包含seq id no:242-244的轻链cdr1、cdr2及cdr3序列；(12)分别包含seq id no:167-169的重链cdr1、cdr2及cdr3序列，和/或分别包含seq idno:247-249的轻链cdr1、cdr2及cdr3序列；(13)分别包含seq id no:172-174的重链cdr1、cdr2及cdr3序列，和/或分别包含seq id no:252-254的轻链cdr1、cdr2及cdr3序列；(14)分别...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐刚，陈博，王莹，
申请(专利权)人：康诺亚生物医药科技成都有限公司，
类型：发明
国别省市：
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