【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及rho相关蛋白激酶(rock)的抑制剂、包含所述抑制剂的药物组合物及其用于预防或治疗由所述rock介导的疾病的用途。特别是，所述rock的抑制剂对rock2的抑制具有选择性。
技术介绍
1、rho相关卷曲螺旋激酶(rock)是来自agc(pka、pkg和pkc)激酶家族的丝氨酸/苏氨酸激酶，并且包括两种同种型rock1和rock2。这两种同工型在特定组织中不同地表达和调节。例如，rock1以相对高水平普遍表达，而rock2优先在某些组织(包括心脏、脑和骨骼肌)中表达。rock是小gtp酶rho的靶标并且参与通过磷酸化下游效应蛋白(mlc、limk、erm、marcks、crmp-2等)实现的多种细胞活性。研究表明，各种疾病(例如，肺纤维化、心脑血管疾病、神经疾病、癌症等)与rock介导的通路有关。因此，rock已被认为是新药开发中的重要靶标。
技术实现思路
1、在一方面，本公开提供具有式i的rock2抑制剂：
2、
3、或其药学上可接受的盐，其中：
4、r1选自由以下项组成的组：h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c7环烷基、卤代、-cn、c1-c3全氟烷基、-or11、-o-(c1-c6烷基)-or11、-(c1-c6烷基)-or11、-nr11r12、-o-(c1-c6烷基)-nr11r12、-(c1-c6烷基)-nr11r12、-nr11-(c1-c6烷基)-nr11r12、-nr11-(c1-c6烷基)-o
5、r2选自由以下项组成的组：h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c7环烷基、卤代、-cn、c1-c3全氟烷基、-or11、-o-(c1-c6烷基)-or11、-(c1-c6烷基)-or11、-nr11r12、-o-(c1-c6烷基)-nr11r12、-(c1-c6烷基)-nr11r12、-nr11-(c1-c6烷基)-nr11r12、-nr11-(c1-c6烷基)-or11、-(c1-c6烷基)x-c(═o)r11、-o-(c1-c6烷基)x-c(═o)r11、-(c1-c6烷基)x-c(═o)or11、-c(═o)-r11、-c(═o)or11、-(c1-c6烷基)x-c(═o)nr11r12、-nr11-(c1-c6烷基)x-c(═o)r11和-nr11-(c1-c6烷基)x-c(═o)or11；
6、替代性地，r1和r2一起形成5或6元饱和或不饱和稠环，所述稠环能够含有0至2个选自由n、o和s组成的组的环杂原子，并且所述稠环未被取代或被1至3个选自由以下项组成的组的取代基取代：c1-c6烷基、卤代、-cn、-oh、氧代、-o-(c1-c6烷基)、-o-(c1-c6烷基)-oh、-o-(c1-c6烷基)-o-(c1-c6烷基)、-nr11r12、-o-(c1-c6烷基)-nr11r12、c1-c3全氟烷基、-nr11-(c1-c6烷基)nr11r12和-nr11-(c1-c6烷基)-or11；
7、x4是n或ch；
8、r3和r4各自独立地选自由以下项组成的组：h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c7环烷基、3至10元杂环基、c6-c10芳基、5至14元杂芳基、c6-12芳烷基、-(c1-c6烷基)-or11、-(c1-c6烷基)-nr11r12、-(c1-c6烷基)x-c(═o)r11、-(c1-c6烷基)x-c(═o)or11和-(c1-c6烷基)x-c(═o)nr11r12；
9、替代性地，r3和r4与它们所附接的氮一起提供(i)具有0至2个选自n、o和s的额外环杂原子的4至6元杂环，或(ii)具有0至3个选自n、o和s的额外环杂原子的5至10元杂双环环系；其中所述杂环或所述杂双环环系未被取代或被1至4个选自由以下项组成的组的取代基取代：卤代、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c7环烷基、卤代、-cn、c1-c3全氟烷基、-or11、氧代、-o-(c1-c6烷基)-or11、-(c1-c6烷基)-or11、-nr11r12、-o-(c1-c6烷基)-nr11r12、-(c1
10、-c6烷基)-nr11r12、-nr11-(c1-c6烷基)-nr11r12、-nr11-(c1-c6烷基)-or11、-(c1-c6烷基)x-c(═o)r11、-o-(c1-c6烷基)x-c(═o)r11、-(c1-c6烷基)x-c(═o)or11、-c(═o)-r11、-c(═o)or11、-(c1-c6烷基)x-c(═o)nr11r12、-nr11-(c1-c6烷基)x-c(═o)r11和-nr11-(c1-c6烷基)x-c(═o)or11；
11、虚线表示任选的双键；
12、每个r5独立地选自由以下项组成的组：h、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c7环烷基、卤代、-cn、c1-c3全氟烷基、氧代、-or11、-o-(c1-c6烷基)-or11、-(c1-c6烷基)-or11、-nr11r12、-o-(c1-c6烷基)-nr11r12、-(c1-c6烷基)-nr11r12、-nr11-(c1-c6烷基)-nr11r12、-nr11-(c1-c6烷基)-or11、-(c1-c6烷基)x-c(═o)r11、-o-(c1-c6烷基)x-c(═o)r11、-(c1-c6烷基)x-c(═o)or11、-c(═o)-r11、-c(═o)or11、-(c1-c6烷基)x-c(═o)nr11r12、-nr11-(c1-c6烷基)x-c(═o)r11和-nr11-(c1-c6烷基)x-c(═o)or11；
13、n为0至3；
14、x1选自由cr6和n组成的组；
15、x2选自由chr6、nr7、o和s组成的组；
16、x3选自由c、ch和n组成的组；
17、每个r6独立地选自由以下项组成的组：h、c1-c6、烷基、c2-c6、烯基、c2-c6、炔基、c3-c7、环烷基、卤代、-cn、c1-c3、全氟烷基、-or11、-o-(c1-c6、烷基)-or11、-(c1-c6、烷基)-or11、-nr11r12、-o-(c1-c6、烷基)-nr11r12、-(c1-c6、烷基)-nr11r12、-nr11-(c1-c6、烷基)-nr11r12、-nr11-(c1-c6、烷基)-or11、-(c1-c6、烷基)x-c(═o)r11、-o-(c1-c6、烷基)x-c(═o)r11、-(c1-c6本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有式I的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式II：
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式IIa：
4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式III：
5.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式IIIa：
6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为具有下式的2-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基]-N-[4-(1H-咪唑-5-基)苯基]嘧啶-4-胺：
7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为具有下式的2-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1H-吲哚-6-基]-N-[4-(1H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]嘧啶-4-胺：
8.一种用于治疗由ROCK2介导的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述疾病或病症选自由以下项组成的组：纤维化疾病、炎症性疾
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病或病症选自由以下项组成的组：纤维化疾病、炎症性疾病和自身免疫性疾病。
11.根据权利要求10所述的方法，其中自身免疫性疾病选自由以下项组成的组：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE；狼疮)、银屑病、银屑病关节炎、多发性硬化、克罗恩病、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、湿疹、或移植物抗宿主病(GVHD；急性和慢性)、特发性肺纤维化和硬皮病。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病或病症选自由以下项组成的组：心血管病症、中枢神经系统病症、肿瘤性疾病或代谢综合征。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述炎症性病症选自由以下项组成的组：心血管炎症、肺部炎症、肾脏炎症、动脉硬化和脓毒症。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述纤维化病症选自由以下项组成的组：特发性肺纤维化、肾脏纤维化、肾纤维化、眼纤维化、心脏纤维化、NASH、硬皮病、系统性硬化症和肝硬化。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述肿瘤性疾病选自由以下项组成的组：卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌。
16.根据权利要求12所述的方法，其中所述心血管疾病选自由以下项组成的组：高血压、心肌病、心脏重塑、动脉粥样硬化、再狭窄、心脏肥大、脑缺血、脑血管痉挛和勃起功能障碍。
17.根据权利要求9所述的方法，其中所述肺部疾病选自由以下项组成的组：特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺部疾病和哮喘。
18.根据权利要求9所述的方法，其中所述中枢神经系统病症选自由以下项组成的组：神经元变性或脊髓损伤、创伤性脑损伤、脑海绵状血管畸形、亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和多发性硬化。
19.根据权利要求9所述的方法，其中所述肾脏疾病选自由以下项组成的组：多囊肿肾病、肾脏纤维化和糖尿病性肾脏疾病。
20.根据权利要求9所述的方法，其中所述代谢疾病选自由以下项组成的组：胰岛素抵抗、高胰岛素血症、2型糖尿病、肥胖症、代谢综合征和葡萄糖耐受不良。
21.根据权利要求9所述的方法，其中所述眼部疾病选自由以下项组成的组：高眼压症、年龄相关性黄斑变性(AMD；湿性和干性)、脉络膜新生血管(CNV)、脉络膜肿瘤、糖尿病性黄斑水肿(DME)、虹膜新生血管、葡萄膜炎、青光眼、原发性开角型青光眼、急性闭角型青光眼、色素性青光眼、先天性青光眼、正常眼压性青光眼、继发性青光眼、新生血管性青光眼、地图状萎缩和早产儿视网膜炎(ROP)。
22.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病是杜兴肌营养不良。
23.根据权利要求9所述的方法，其中所述病毒性感染是冠状病毒性感染，诸如SARS-CoV-1、SARS-CoV-2和MERS-CoV。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有式i的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式ii：
3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式iia：
4.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式iii：
5.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式iiia：
6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为具有下式的2-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1h-吲哚-6-基]-n-[4-(1h-咪唑-5-基)苯基]嘧啶-4-胺：
7.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为具有下式的2-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-羰基)-1-甲基-1h-吲哚-6-基]-n-[4-(1h-1,2,3-三唑-4-基)苯基]嘧啶-4-胺：
8.一种用于治疗由rock2介导的疾病或病症的方法，其中所述方法包括向有此需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述疾病或病症选自由以下项组成的组：纤维化疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、心血管病症、中枢神经系统病症、肿瘤性疾病、代谢综合征、眼部疾病、肾脏疾病、肺部疾病、肌营养不良、镰状细胞疾病和病毒性疾病。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病或病症选自由以下项组成的组：纤维化疾病、炎症性疾病和自身免疫性疾病。
11.根据权利要求10所述的方法，其中自身免疫性疾病选自由以下项组成的组：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(sle；狼疮)、银屑病、银屑病关节炎、多发性硬化、克罗恩病、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、湿疹、或移植物抗宿主病(gvhd；急性和慢性)、特发性肺纤维化和硬皮病。
12.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病或病症选自由以下项组成的组：心血管病症、中枢神经系统病症、肿瘤性疾病或代谢综合征。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述炎症性病症选自由以下项组成的组：心...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·D·瓦克萨尔，A·扎宁佐洛夫，G·卡奇科夫斯基，M·索卢奇，A·杰德泽扎克，M·克尔瓦纳，D·多玛加拉，
申请(专利权)人：格雷威顿生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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