【技术实现步骤摘要】
本公开属于医药领域，具体涉及一种稠合三环化合物、其药学上可接受的盐、其异构体，其制备方法、其药物组合物、及其医药用途。
技术介绍
1、细胞周期素e(cyclin e)是细胞周期蛋白依赖性激酶2(cdk2)的细胞周期素，它通过与g1期的cdk2结合形成活化的cdk2-cyclin e复合物，促使dna复制起始的细胞周期从g1期过渡到s期。细胞周期蛋白e1(cyclin e1，ccne1)基因是cyclin e的主要编码蛋白，因而在调节细胞周期g1到s相的转换中发挥重要作用。有研究认为，ccne1蛋白过度表达可导致其编码的cyclin e蛋白表达水平升高，从而导致cdk2-cyclin e复合物活性增强引发细胞周期过早转化，增加dna复制压力及基因组不稳定性。ccne1的扩增在多种肿瘤类型中普遍存在，特别是在高度恶性的妇科以及消化道癌症，如卵巢癌(hgsoc)、子宫癌和胃食管癌中，并与细胞毒性、靶向治疗的耐药性相关。
2、ccne1本身不被认为是一个可药物靶点，目前研究是通过作用于其下游的细胞周期蛋白cdk2，使用多靶点cdk抑制剂进行治疗，因此ccne1扩增肿瘤治疗方案的缺乏使得针对这类肿瘤的新疗法的开发成为一个关键的未满足的需求。为了研究ccne1扩增肿瘤的治疗靶点，加拿大多伦多西奈山医院、多伦多大学和美国repare therapeutics公司等合作发现，ccne1扩增和pkmyt1抑制构成合成致死性配对。2022年4月20日出版的《自然》杂志发表了这一成果。他们在ccne1扩增的细胞模型中进行了基于基因组规模c
3、pkmyt1激酶又名myt1，全名为“膜相关酪氨酸和苏氨酸特异性cdc2抑制性激酶”，是wee家族激酶成员，其在细胞周期转换期间通过磷酸化cdk1激酶的苏氨酸14位点，使cdk1-cyclin b复合物处于失活状态，负调控细胞周期g2到m的细胞周期检查点，对肿瘤细胞增殖、迁移和异种移植肿瘤形成具有重要影响。
技术实现思路
1、本公开所要解决的问题是提供一种结构新颖的pkmyt1抑制剂，其可用于治疗ccne1扩增或fbxw7失活突变的肿瘤性疾病。
2、本公开的技术方案如下：
3、在第一个方面，本公开提供如下通式(i')所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
4、
5、x1选自n或cr1；
6、x2选自n或c；
7、x3选自n或c；
8、x4选自n或cr4；
9、x5选自n或cr5；
10、x6选自n或cr2；
11、环a选自苯基、环烯基、杂环烯基或杂芳基；
12、r1选自-h、-oh、-cn、-n(r1a)(r1b)、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、-cooh、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷基-s(o)2-、羟基c1-6烷基、c3-8环烷基、c3-8环烯基、c3-8环烷基-c1-6烷基、c3-8环烷基-o-、3-8元杂环基、3-8元杂环烯基、苯基、5-6元杂芳基；其中所述的c1-6烷基、c3-8环烷基、c3-8环烯基、c3-8环烷基-c1-6烷基、c3-8环烷基-o-、3-8元杂环基、3-8元杂环烯基、苯基、5-6元杂芳基任选被一个或多个r1c取代，所述r1c选自oh、-cn、-n(r1a)(r1b)、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基或c1-6烷氧基；
13、r2选自-h、卤素、c1-6烷基、卤代c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基或3-8元杂环基；
14、r3选自-h、氘、-oh、-cn、卤素、-n(r1a)(r1b)、c1-6烷基-s(o)2-、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷基、羟基c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷氧基-c1-6烷基-、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、3-14元杂环基或c3-8环烷基；
15、r4、r5分别独立的选自-h、-oh、-cn、-n(r1a)(r1b)、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基或卤代c1-6烷氧基；
16、r6、r7分别独立地选自h、-oh、-cn、-n(r1a)(r1b)、卤素、c1-6烷基、c1-6烷氧基、羟基c1-6烷基、卤代c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、c3-8环烷基或3-8元杂环基；
17、r1a、r1b分别独立地选自h、c1-6烷基、卤代c1-6烷基，或r1a、r1b及其所相连的氮原子成3-10元环；
18、m选自0、1、2或3。
19、在另一优选方案中，其中，
20、x1选自n或cr1；
21、x2选自n或c；
22、x3选自n或c；
23、x4选自n或cr4；
24、x5选自n或cr5；
25、x6选自n或cr2；
26、环a选自苯基、环烯基、杂环烯基或杂芳基；
27、r1选自-h、-oh、-cn、-n(r1a)(r1b)、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、-cooh、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基、c2-4烯基、c2-4炔基、c1-4烷基-s(o)2-、羟基c1-4烷基、c3-6环烷基、c5-6环烯基、c3-6环烷基-c1-4烷基、c3-6环烷基-o-、3-6元杂环基、3-6元杂环烯基、苯基、5-6元杂芳基；其中所述的c1-4烷基、c3-6环烷基、c5-6环烯基、c3-6环烷基-c1-4烷基、c3-6环烷基-o-、3-6元杂环基、3-6元杂环烯基、苯基、5-6元杂芳基任选被一个或多个r1c取代，所述r1c选自卤素、c1-4烷基、卤代c1-4烷基、c1-4烷氧基；
28、r2选自-h、卤素、c1-4烷基、卤代c1-4烷基或c3-6环烷基；
29、r3选自-h、氘、-oh、-cn、卤素、-n(r1a)(r1b)、c1-4烷基-s(o)2-、c2-4炔基、c1-4烷基、羟基c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷氧基-c1-4烷基-、卤代c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基、3-14元杂环基或c3-6环烷基；
30、r4、r5分别独立的选自-h、-oh、-cn、-n(r1a)(r1b)、卤素、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷基；
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1.通式(I')所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
2.如权利要求1所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，
3.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，X1选自N或CR1；R1选自-CH3、-H、-OH、-Cl、-F、-Br、-COOH、-CN、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CH3、-CF(CH3)2、-OCH3、-OCH(CH3)、-OCF3、-OCH2CF3、-N(CH3)2、-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-C≡CH、-S(O)2CH3、
4.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，X2为C。
5.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，X2为N。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，X3为C。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，X3为N
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，X6为N。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，X6为CR2。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，X4为CR4；R4选自-H、-F、-Cl、-Br或-CH3。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，X5为CR5；R5选自-H、-F、-Cl、-Br或-CH3。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，环A选自苯基、C5-6环烯基、5-6元杂环烯基或5-6元杂芳基。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，环A选自
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，R3选自H、D、-CN、-OH、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CF3或-CF3；m选自0、1或2。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，R2选自-H、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CF3或
16.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，结构单元选自
17.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，R6、R7分别独立地选自-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-Cl、-F、-Br、-OCH3或-CH2OH；
18.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其为如下结构：
19.如权利要求1-18任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中
20.根据权利要求1-19中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其为如下结构：
21.一种药物组合物，其包括权利要求1-20任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体以及一种或多种药学上可接受的载体。
22.权利要求1-20任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，或权利要求21所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗由CCNE1过表达和/或FBXW7失活突变导致的肿瘤性疾病。
23.一种治疗由CCNE1过表达和/或FBXW7失活突变导致的肿瘤性疾病的方法，其包括向受试者施用治疗或预防有效量的权利要求1-20任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，或权利要求21所述的药物组合物。
...【技术特征摘要】
1.通式(i')所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，
2.如权利要求1所示化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，
3.根据权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，x1选自n或cr1；r1选自-ch3、-h、-oh、-cl、-f、-br、-cooh、-cn、-ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-cf3、-chf2、-ch2f、-cf2ch3、-cf(ch3)2、-och3、-och(ch3)、-ocf3、-och2cf3、-n(ch3)2、-ch＝ch2、-c(ch3)＝ch2、-c≡ch、-s(o)2ch3、
4.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，x2为c。
5.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，x2为n。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，x3为c。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，x3为n。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，x6为n。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，x6为cr2。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，x4为cr4；r4选自-h、-f、-cl、-br或-ch3。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，x5为cr5；r5选自-h、-f、-cl、-br或-ch3。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体，其中，环a选自苯基、c5-6环烯基、5-6元杂环烯基或5-6元杂芳基。
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【专利技术属性】
技术研发人员：陈建萍，付家胜，孙大庆，张宇星，王蓉艳，孙维梅，覃华，石谷沁，鲍劲霄，雷光月，陶维康，
申请(专利权)人：上海齐鲁制药研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：
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