纯化头孢菌素衍生物的方法技术

通过新的头孢克肟叔辛基胺盐中间体纯化头孢克肟的方法，其中所述中间体可以结晶，并且可在一锅反应中由７－氨基－３－乙烯基－头孢－３－烯－４－甲酸制得。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及纯化7--2--3-乙烯基-3-头孢-3-烯-4-甲酸，例如式Ⅱ所示头孢克肟(cefixime)的方法， 头孢克肟，例如头孢克肟三水合物是具有优良抗菌特性和高度β-内酰胺酶稳定性的头孢菌素类抗生素(参见例如H.Yamanaka等人，《抗生素杂志》(J.Antibiotics)(1985)，38(12)1738-1751页)。头孢克肟可经由7-{2--2-乙酰氨基}-3-乙烯基头孢-3-烯-4-甲酸制得，后一化合物可依据本专利技术新方法制得。一方面，本专利技术提供了制备式Ⅴ化合物的方法， 其中R代表烷基或芳基，并且连在噻唑基环上的氨基是游离氨基或被保护的氨基，包括使游离、保护或盐形式的式Ⅲ化合物 与式Ⅳ化合物反应， 其中R代表烷基或芳基，并且连在噻唑基环上的氨基是游离氨基或被保护的氨基，并且从反应混合物中分离出式Ⅴ化合物，例如可任选在除去保护基之后进行分离和/或将盐形式的式Ⅴ化合物转化成游离形式的式Ⅴ化合物。在式Ⅳ和Ⅴ中，R代表烷基，例如(C1-8)烷基，如(C1-4)烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基；例如甲基；或芳基，例如苯基，优选烷基。烷基和芳基可未取代或被取代，例如被在将氨基酰化的适当反应条件下是惰性的基团取代。其中R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基、并且氨基是游离或被保护的式Ⅳ化合物是新化合物。另一方面，本专利技术提供了式Ⅳ化合物，其中R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基并且连在噻唑基环上的氨基是游离或被保护的。可如下所述实施本专利技术方法例如可通过在膦，例如三苯基膦，或亚磷酸酯，例如亚磷酸三乙酯的存在下，在例如室温、于有机溶剂，例如二氯甲烷中使2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-((芳基或烷基)-氧羰基甲氧基亚氨基))乙酸与2，2’-苯并噻唑基二硫反应来制备式Ⅳ化合物。连在噻唑基环上的氨基的保护基包括在β-内酰胺化学中常用的保护基，例如在下文中描述连在式Ⅲ化合物环结构7位上的氨基时所述的保护基。可例如通过常规方法将氨基保护。可将式Ⅳ化合物，例如如上所述制备的、例如无需从反应混合物中分离的式Ⅳ化合物与式Ⅲ化合物反应。式Ⅲ化合物可呈游离形式、盐形式，例如碱金属盐，或与下述物质形成的盐氨，胺，例如叔胺，例如三烷基胺，例如其中烷基分别独立地代表(C1-8)烷基、如(C1 -4)烷基的胺，例如三乙胺或三丁胺，脒，例如DBN或DBU，或胍，例如四甲基胍，优选三乙胺；或者式Ⅲ化合物可呈被保护的形式，例如用保护基将官能团例如在环结构7位上的氨基和/或在环结构4位上的羧基进行N-保护和/或O-保护，所述保护基有，例如β-内酰胺化学中常用的保护基，例如甲硅烷基，例如三烷基甲硅烷基、芳基二烷基甲硅烷基、二芳基烷基甲硅烷基，例如N，O-双甲硅烷基化的保护形式。所述烷基和芳基可相同或不同。烷基包括(C1-4)烷基，芳基包括(C5-18)芳基，例如(C6-12)芳基，例如苯基。优选的保护基是三烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基。式Ⅲ化合物可优选呈其保护形式或盐形式，例如盐形式。盐形式的式Ⅲ化合物可这样制得例如采用β-内酰胺化学中的常用方法，例如向式Ⅲ化合物在有机溶剂内的混合物中加入成盐剂，或者在式Ⅳ化合物和式Ⅲ化合物的混合物中原位形成盐，例如向式Ⅲ化合物、式Ⅳ化合物和有机溶剂的混合物中加入成盐剂例如胺或氨。保护形式，例如N，O-双甲硅烷基化的式Ⅲ化合物可通过，例如常规方法，如类似于β-内酰胺化学中的常规方法制得。式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反应可在惰性有机溶剂中进行。所述惰性有机溶剂包括卤代烃，例如二氯甲烷，羧酸酯例如乙酸乙酯、乙酸丁酯，或酮例如甲基异丁基酮，优选卤代烃；和惰性有机溶剂的混合物，例如上述溶剂的混合物；任选在共溶剂存在下进行反应，所述共溶剂有例如乙醇或甲醇、水、或酰胺例如二甲基甲酰胺，或共溶剂混合物，例如上述共溶剂的混合物。适当的反应温度包括-40℃-60℃，例如-15℃-室温，例如室温。相对于每当量式Ⅲ化合物，通常可使用1-1.5当量式Ⅳ化合物。可分离出所获得的式Ⅴ化合物，可除去任选存在的保护基，例如采用与β-内酰胺化学中的常规方法相似的方法除去保护基，和/或可将盐形式的式Ⅴ化合物转化成游离形式的式Ⅴ化合物，例如依据常规方法将盐形式的式Ⅴ化合物转化成游离形式的式Ⅴ化合物。可以以不纯的形式获得式Ⅴ化合物。式Ⅴ化合物，例如游离形式或水合物形式、例如倍半水合物形式的式Ⅴ化合物还可例如依据常规方法制得。例如用4-卤代-3-氧代-2-(芳基或烷基)-氧羰基-甲氧基亚氨基丁酸将式Ⅲ化合物，例如游离形式、保护形式或盐形式的式Ⅲ化合物酰化，其中所述芳基和烷基可具有上述式Ⅳ或Ⅴ中R的含义，卤素代表卤素原子，优选溴、氯，例如氯；4-卤代-3-氧代-2-(芳基或烷基)-氧羰基-甲氧基亚氨基丁酸可以以例如活化形式使用，例如通过Vilsmeier反应活化，或者活化成酰卤，例如酰溴、酰氯，例如酰氯，例如通过将4-卤代-3-氧代-2-((芳基或烷基)-氧羰基-甲氧基亚氨基丁酸与羧酸酰卤形成剂，例如磷酰氯反应，例如无需从反应混合物中分离4-卤代-3-氧代-2-(芳基或烷基)氧羰基-甲氧基亚氨基丁酰卤，从而获得7-(2-(氯甲基羰基)-2-(Z)((芳基或烷基)氧羰基)甲氧基亚氨基)乙酰氨基)-3-乙烯基头孢-3-烯-4-甲酸，其中环系4位上的羧基是游离、或保护、或盐形式；使该化合物与硫脲反应、例如无需从反应混合物中分离而直接与硫脲反应，以获得式V化合物，其中环系4位上的羧基是游离、或保护、或盐形式，任选除去保护基以获得式Ⅴ化合物和/或将式Ⅴ化合物的盐转化成游离形式的式Ⅴ化合物，例如根据常规或类似的方法进行脱保护和转化。可以以不纯的形式获得式Ⅴ化合物。式Ⅴ化合物难以纯化，这是因为例如其在一般的有机溶剂例如卤代烃、酮或酯中溶解性很差。我们现在惊奇地发现了通过形成特殊新盐来纯化式Ⅴ化合物的简单且有效的方法。另一方面，本专利技术提供了与下式所示叔辛基胺成盐形式的7--3-乙烯基-3-头孢-3-烯-4-甲酸，例如式Ⅴ化合物 本专利技术化合物，即叔辛基胺盐形式的7--3-乙烯基-3-头孢-3-烯-4-甲酸，例如式Ⅴ化合物可如下所述制得将式Ⅴ化合物与叔辛基胺反应，例如可在叔辛基胺存在下将式Ⅳ化合物溶于有机溶剂，例如醇，如甲醇，例如溶于溶剂与共溶剂的混合物，例如溶于在醇的存在下式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物的反应中使用的溶剂。有机溶剂，例如醇的用量应当为足以获得溶液的量。可将非溶剂，例如酯如乙酸乙酯或乙酸丁酯，酮例如甲基异丁基酮，或卤代烃例如二氯甲烷，或非溶剂的混合物例如上述非溶剂的混合物加到所得溶液中，本专利技术化合物可结晶。可通过蒸馏除去(部分)先前加入的醇来促进结晶。叔辛基胺的量不是关键。相对于每当量式Ⅴ化合物，可优选使用1-2当量的叔辛基胺。可依据例如常规方法、例如通过过滤、离心来分离本专利技术化合物。非溶剂是指加到溶剂系统中来降低化合物溶解度的溶剂(系统)。另一方面，本专利技术提供了制备叔辛基胺盐形式的7--3-乙烯基-3-头孢-3-烯-4-甲酸，例如式Ⅴ化合物的方法，包括使7--3-乙烯基-3-头孢-3-烯-4-甲酸与叔辛基胺反应，并分离出叔辛基胺盐形式的7--3-乙烯基-3-头孢-3-烯-4-甲酸，例如式Ⅴ化合物，例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅴ化合物的方法， ＊＊＊ Ⅴ 其中Ｒ代表烷基或芳基，并且连在噻唑基环上的氨基是游离氨基或被保护的氨基，包括使游离、保护或盐形式的式Ⅲ化合物 ＊＊＊ Ⅲ 与式Ⅳ化合物反应， ＊＊＊ Ⅳ 其中Ｒ的定义同上，并且连在噻唑基环上的氨基是游离氨基或被保护的氨基， 并且从反应混合物中分离出式Ⅴ化合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M德克瑞斯托弗罗，J路德斯克，H斯特姆，W威特，
申请(专利权)人：生物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]