【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医用材料，尤其涉及一种高稳定性的多孔羟基磷灰石微球及其制备方法与应用。
技术介绍
1、羟基磷灰石(hydroxyapatite, hap)是磷酸钙家族最常见的形式之一，化学式为ca10(po4)6(oh)2，是人体骨骼和牙齿的主要无机矿物成分。羟基磷灰石在自然界同样广泛存在，如脊椎动物的骨骼和软体动物的壳等。羟基磷灰石具有良好的生物相容性及生物活性，作为一种无机骨替代材料已经广泛应用于医疗领域，在骨科手术、颌面外科、药物控释及软组织填充修复等方面体现出了极高的应用价值。然而，由于羟基磷灰石晶型属于六方晶系，p63/m空间群，晶体学参数为a= 9.418 å, c = 6.881 å，β = 120°，因此使用传统方法如水热法制备的羟基磷灰石最小结构单元通常呈针状，在植入体内后易刺激周边组织产生炎症反应。
2、将羟基磷酸钙制备成微球可改善其与周边组织接触时的力学微环境，降低炎症反应的发生概率；多孔结构则可增大羟基磷酸钙注射入体内后的与体液的接触面积，在一定程度上调控其降解速率，同时利于负载药物与干细胞。目前，微球的制备方法有水热法、喷雾干燥法、溶胶-凝胶法、模板法等。
3、例如中国专利(专利申请号202210911941.5)公开了一种多孔羟基磷灰石微球材料及其制备方法，然而其微观结构为针状及片状羟基磷酸钙的团簇，注射后可能会产生较大的炎症反应。中国专利(专利申请号202210364112.x)公开了羟基磷灰石微球及其制备方法，但是不具备多孔结构，不利于负载药物和调控降解时间。中国专利(专
4、因此，急需一种高稳定性的多孔羟基磷灰石微球及其制备方法与应用来解决上述问题。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种高稳定性的多孔羟基磷灰石微球及其制备方法与应用。
2、本专利技术的方案是：
3、一种高稳定性的多孔羟基磷灰石微球，多孔羟基磷灰石微球由纳米级羟基磷灰石粒子在过剩表面自由能降低的热力学行为驱动下自组装形成；多孔羟基磷灰石微球为具有粗糙表面的纳米级至微米级微球；多孔羟基磷灰石微球具有纳米级孔道结构。
4、作为优选的技术方案，多孔羟基磷灰石微球辅助提高在矿化，所述纳米级羟基磷灰石粒子粒径范围在5～60nm，长径比范围在5:1～1:1；所述纳米级羟基磷灰石粒子之间通过软团聚或硬团聚组合形成所述多孔羟基磷灰石微球。
5、作为优选的技术方案，所述多孔羟基磷灰石微球的形态呈圆球状或偏椭球状；所述多孔羟基磷灰石微球粒径范围为300nm ～ 150μm；所述多孔羟基磷灰石微球结构中具有交联孔、通孔或盲孔中的任意一种或几种组合；
6、所述多孔羟基磷灰石微球结构中的平均孔径为0.1nm ～150 nm，其孔隙率为0.1%～90%，其比表面积为100 ～ 0.06 m2/g。
7、本专利技术还公开了一种制备高稳定性的多孔羟基磷灰石微球的方法，包括下列步骤：
8、1）将磷酸盐溶于纯化水并调节ph至碱性，获得溶液a；
9、2）将钙盐溶于纯化水，获得溶液b；
10、3）将溶液a与溶液b在搅拌条件下混合并调节ph至8.0～11.0后至反应结束；
11、4）反应结束后停止搅拌，待自然沉降后滤除上清液，加入去离子水与乙醇反复洗涤除去杂质，过滤、烘干后即得羟基磷灰石粗产物；
12、5）将羟基磷灰石粗产物破碎、分散为超细羟基磷灰石粉体；将所得超细羟基磷灰石粉体造粒、灼烧后即得多孔羟基磷灰石微球。
13、作为优选的技术方案，所述1）步骤中所述磷酸盐为磷酸氢二铵、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢铵、磷酸二氢钠与磷酸二氢钾中的一种；所述溶液a的浓度为0.5～2.0mol/l。
14、作为优选的技术方案，所述磷酸盐为磷酸氢二铵，所述溶液a的浓度为1.0 mol/l。
15、作为优选的技术方案，所述2）步骤中所述钙盐为氯化钙、溴化钙、硝酸钙与磷酸氢二钙中的一种；所述溶液b的浓度为0.5～2.0 mol/l。
16、作为优选的技术方案，所述2）步骤中所述钙盐为硝酸钙；所述溶液b的浓度为1.0mol/l。
17、作为优选的技术方案，所述3）步骤中溶液a与溶液b混合时的体积比为1.6～1.8:1；所述搅拌条件下搅拌桨转速设置为200 rpm～700 rpm；调节ph至8.5；反应时间为12 ~48 h。
18、作为优选的技术方案，所述3）步骤中溶液a与溶液b混合时的体积比为1.67:1；所述搅拌条件下搅拌桨转速设置为300rpm；调节ph至8.5；反应时间为24 h。
19、作为优选的技术方案，所述3）步骤中调节ph使用的调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水中的一种，作为进一步的优化，所用ph调节剂为氨水。
20、作为优选的技术方案，所述4）步骤中洗涤的方式为使用纯化水洗涤至滤液ph为7后使用无水乙醇洗涤，无水乙醇次数≥3；所述过滤的方式为采用微孔滤膜减压过滤，滤膜孔径为0.22μm～0.45μm。
21、作为优选的技术方案，无水乙醇次数为3次；所述过滤的方式为采用微孔滤膜减压过滤，滤膜孔径为0.22μm。
22、作为优选的技术方案，所述4）步骤中烘干的方法为在80 ℃以上真空烘箱烘干至恒重。作为进一步的优化，在温度90 ℃，压强1.0×10-3 mpa的真空烘箱内烘干至恒重。
23、作为优选的技术方案，所述5）步骤中羟基磷灰石粗产物破碎、分散采用的方法为机械分散、超声分散与高能处理中的一种或多种方法联用；
24、所述机械分散为压辊法、研磨法、球磨法、振动球磨法、空气磨法中的一种；
25、所述高能处理法为电晕、紫外光、微波、等离子体射线中的一种。
26、作为进一步的优化，所述5）步骤中羟基磷灰石粗产物破碎、分散采用震动球磨法与电晕，设定振动球磨转速2800 r/min、球磨时间6 h、加料量为额定容量70%，振动球磨结束后使用电晕机对球磨后粉体处理30 min以防超细纳米羟基磷灰石粉体发生团聚。
27、所述造粒的方法可选滚筒造粒、振动造粒、离心造粒、流化造粒、挤压造粒、喷雾造粒与冷冻造粒中的一种；作为进一步的优化，所述造粒的方法为离心造粒；
28、所述造粒的过程选择加入致孔剂；所述致孔剂为碳酸氢铵、碳酸氢钠、过氧化氢、氯化钠、氯化钾、pluronic、微晶纤维素、脂肪酸盐重的一种，作为进一步的优化，所述入致孔剂为过氧化氢；
29、所述灼烧的温度为200～1000 ℃，灼烧时间为2h～24 h。
30、作为优选的技术方案，所述灼烧的温度为400℃，灼烧时间为6h。
31、本专利技术还公开了一种于纳米粒子自组装多孔羟基磷灰石微球在辅助在矿化、骨本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种高稳定性的多孔羟基磷灰石微球，其特征在于：多孔羟基磷灰石微球由纳米级羟基磷灰石粒子在过剩表面自由能降低的热力学行为驱动下自组装形成；多孔羟基磷灰石微球为具有粗糙表面的纳米级至微米级微球；多孔羟基磷灰石微球具有纳米级孔道结构。
2.如权利要求1所述一种高稳定性的多孔羟基磷灰石微球，其特征在于：多孔羟基磷灰石微球辅助提高在矿化，所述纳米级羟基磷灰石粒子粒径范围在5～60nm，长径比范围在5:1～1:1；所述纳米级羟基磷灰石粒子之间通过软团聚或硬团聚组合形成所述多孔羟基磷灰石微球。
3.如权利要求1所述一种高稳定性的多孔羟基磷灰石微球，其特征在于：所述多孔羟基磷灰石微球的形态呈圆球状或偏椭球状；所述多孔羟基磷灰石微球粒径范围为300nm ～150μm；所述多孔羟基磷灰石微球结构中具有交联孔、通孔或盲孔中的任意一种或几种组合；
4.一种制备如权利要求1至3任意一项所述高稳定性的多孔羟基磷灰石微球的方法，其特征在于，包括下列步骤：
5.如权利要求4所述的制备高稳定性的多孔羟基磷灰石微球的方法，其特征在于：所述1）步骤中所述磷酸盐为磷酸
6.如权利要求4所述的制备高稳定性的多孔羟基磷灰石微球的方法，其特征在于：所述2）步骤中所述钙盐为氯化钙、溴化钙、硝酸钙与磷酸氢二钙中的一种；所述溶液B的浓度为0.5～2.0 mol/L。
7.如权利要求4所述的制备高稳定性的多孔羟基磷灰石微球的方法，其特征在于：所述3）步骤中溶液A与溶液B混合时的体积比为1.6～1.8:1；所述搅拌条件下搅拌桨转速设置为200 rpm～700 rpm；调节pH至8.5；反应时间为12 ~ 48 h。
8.如权利要求4所述的制备高稳定性的多孔羟基磷灰石微球的方法，其特征在于：所述4）步骤中洗涤的方式为使用纯化水洗涤至滤液pH为7后使用无水乙醇洗涤，无水乙醇次数≥3；所述过滤的方式为采用微孔滤膜减压过滤，滤膜孔径为0.22μm～0.45μm。
9.如权利要求4所述的制备高稳定性的多孔羟基磷灰石微球的方法，其特征在于：所述5）步骤中羟基磷灰石粗产物破碎、分散采用的方法为机械分散、超声分散与高能处理中的一种或多种方法联用；
10.一种如权利要求1至9任意一项所述的高稳定性的多孔羟基磷灰石微球在辅助在矿化、骨组织修复与填充、药物缓释载体或组织工程支架中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种高稳定性的多孔羟基磷灰石微球，其特征在于：多孔羟基磷灰石微球由纳米级羟基磷灰石粒子在过剩表面自由能降低的热力学行为驱动下自组装形成；多孔羟基磷灰石微球为具有粗糙表面的纳米级至微米级微球；多孔羟基磷灰石微球具有纳米级孔道结构。
2.如权利要求1所述一种高稳定性的多孔羟基磷灰石微球，其特征在于：多孔羟基磷灰石微球辅助提高在矿化，所述纳米级羟基磷灰石粒子粒径范围在5～60nm，长径比范围在5:1～1:1；所述纳米级羟基磷灰石粒子之间通过软团聚或硬团聚组合形成所述多孔羟基磷灰石微球。
3.如权利要求1所述一种高稳定性的多孔羟基磷灰石微球，其特征在于：所述多孔羟基磷灰石微球的形态呈圆球状或偏椭球状；所述多孔羟基磷灰石微球粒径范围为300nm ～150μm；所述多孔羟基磷灰石微球结构中具有交联孔、通孔或盲孔中的任意一种或几种组合；
4.一种制备如权利要求1至3任意一项所述高稳定性的多孔羟基磷灰石微球的方法，其特征在于，包括下列步骤：
5.如权利要求4所述的制备高稳定性的多孔羟基磷灰石微球的方法，其特征在于：所述1）步骤中所述磷酸盐为磷酸氢二铵、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢铵、磷酸二氢钠与磷酸二氢钾中的一种；所述溶液a的浓度为0...
【专利技术属性】
技术研发人员：请求不公布姓名，请求不公布姓名，请求不公布姓名，
申请(专利权)人：上海摩漾生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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