靶向复方双分子探针及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及核医学技术领域，公开了靶向复方双分子探针，包括分别由放射性金属核素标记的A组分和B组分；A组分为靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP)分子探针，靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP)分子探针包括反式环辛烯基团(TCO)；B组分为靶向整合素α<subgt;v</subgt;β<subgt;6</subgt;分子探针，靶向整合素α<subgt;v</subgt;β<subgt;6</subgt;分子探针包括四嗪基团(Tz)；其中，A组分与B组分的放射性活度配比为(1～2):(2～1)。本发明专利技术起到如下技术效果：靶向FAP分子探针中的TCO与靶向整合素α<subgt;v</subgt;β<subgt;6</subgt;分子探针中的Tz可发生生物正交反应，实现三级放大效应，增加肿瘤摄取值，延长靶向复方双分子探针滞留时间，提高靶/非靶比值，增强核医学诊断和治疗效果。本发明专利技术还公开了靶向复方双分子探针的制备方法与应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于核医学，具体涉及靶向复方双分子探针及其制备方法与应用。

技术介绍

1、肝胆系统肿瘤、胃癌、肺癌等肿瘤的发生和发展日益威胁着人类的生命，已成为一个严重的社会问题，我国肿瘤在各种死因中已经排在第二位，且肿瘤死亡率呈明显上升趋势。降低肿瘤死亡率的关键是研究早期诊断、特异性靶向治疗以及指导治疗的最佳个体化精准诊疗技术，核医学诊疗一体化包括正电子发射断层(pet)显像和单光子发射计算机断层显像(spect)以及核素治疗，核医学诊疗一体化在肿瘤诊疗中发挥独特作用，可精准解决肿瘤可视化诊疗难题。放射性靶向分子探针作为核医学诊疗一体化中的重要标记物，已成为了提升核医学诊疗效果的关键。

2、目前所采用的放射性靶向分子探针多为单一靶点，单一靶点的放射性单体分子探针对肿瘤的诊断效果并不理想，其显像容易存在假阴性结果及灵敏度不高的缺陷，且阳性病灶仍存在分子探针摄取值不高以及病灶分子探针滞留时间不够长的缺点。

3、生物正交化学反应由于其高度专一性、较高的反应速率和良好的生物兼容性被广泛应用于活体反应。现有技术中公开了一种通过生物正交反应-点击化学技术制备tgfβ抗体探针的方法，在tgfβ抗体上修饰tco-peg4-nhs，得到tgfβ抗体-tco；在四嗪小分子tz上修饰nota，获得nota-tz；将18f、al cl3与nota-tz反应获得[18f-alf3]-nota-tz；将tgfβ抗体-tco和[18f-alf3]-nota-tz配体共孵育，发生生物正交反应，生成[18f-alf3]-nota-tz-tco-tg fβ抗体探针。通过该方法制得的抗体探针可用于检测tgfβ在肿瘤等组织中的表达水平，但该抗体探针仍为单一靶点的单体探针，其显像无法获得更加准确和全面的肿瘤生物学信息，对于肿瘤的诊断和治疗效果仍不符合理想。

技术实现思路

1、为了解决所述现有技术的不足，本专利技术提供了靶向复方双分子探针，通过靶向fap分子探针与靶向整合素αvβ6分子探针的结合，能够同时针对两个目标靶点进行显像或治疗，提高肿瘤的诊断和治疗效果；同时，靶向fap分子探针中的tco与靶向整合素αvβ6分子探针中的tz可发生生物正交反应，实现三级放大效应。本专利技术还提供了靶向复方双分子探针的制备方法与应用。

2、本专利技术所要达到的技术效果通过以下技术方面来实现：

3、第一方面，本专利技术提供靶向复方双分子探针，包括分别由放射性金属核素标记的a组分和b组分；

4、所述a组分为靶向成纤维细胞活化蛋白(fap)分子探针，所述靶向成纤维细胞活化蛋白(fap)分子探针包括反式环辛烯基团(tco)；

5、所述b组分为靶向整合素αvβ6分子探针，所述靶向整合素αvβ6分子探针包括四嗪基团(tz)；

6、其中，所述a组分与所述b组分的放射性活度配比为(1～2):(2～1)，优选为1:1。

7、需要说明的是，所述a组分不限于靶向fap分子探针，也可以为其他含有tco的靶向分子探针；所述b组分不限于靶向整合素αvβ6分子探针，也可以为其他含有tz的靶向分子探针。

8、作为本专利技术技术方案的进一步描述，所述靶向fap分子探针还包括fap抑制剂(fapi)药效基团、亲水性连结基团、结合金属离子螯合基团以及放射性金属核素(*m)，简称为*m-tco-fapi；

9、所述靶向整合素αvβ6分子探针还包括整合素αvβ6受体配体(αvβ6l)药效基团、亲水性连结基团、结合金属离子螯合基团以及放射性金属核素(*m)，简称为*m-tz-αvβ6l。

10、作为本专利技术技术方案的进一步描述，所述亲水性连结基团包括二聚乙二醇基(peg2)和/或三聚乙二醇基(peg3)、两个天冬氨酸基(asp2)以及赖氨酸基(lys)。

11、作为本专利技术技术方案的进一步描述，所述结合金属离子螯合基团为1,4,7-三氮杂环九烷基-n’,n”-二乙酸基-n-乙酰基(nota)或1,4,7,10-四氮杂环十二烷-n’,n”,n”’-三乙酸基-n-乙酰基(dota)。

12、作为本专利技术技术方案的进一步描述，所述放射性金属核素(*m)为18f、68ga、111in、99mtc、186re、188re、175yb、153sm、166ho、88y、90y、177lu、47sc、212bi、213bi、123i、124i、131i、211at、153eu、169eu、212pb、64cu、67cu、188re、186re、198au、225ac或227th中的一种，优选为68ga、18f、64cu或177lu中的一种。更优选地，nota与[al18f]2+、68ga3+、64cu2+或177lu3+结合，，dota与68ga3+、64cu2+或177lu3+结合。

13、作为本专利技术技术方案的进一步描述，所述靶向复方双分子探针为18f标记的靶向fap分子探针(18f-tco-fapi)和18f标记的靶向整合素αvβ6分子探针(18f-tz-αvβ6l)的混合物，简称为18f-tco-fapi+18f-tz-αvβ6l(放射性活度配比为1:1)。所述18f-tco-fapi+18f-tz-αvβ6l的化学结构式为：

14、

15、需要说明的是，上述的fapi、tco、亲水性连结基团、结合金属离子螯合基团和放射性金属核素(*m)可根据不同的种类自由组合合成不同的靶向fap分子探针；上述的αvβ6l、tz、亲水性连结基团、结合金属离子螯合基团和放射性金属核素(*m)可根据不同的种类自由组合合成不同的靶向整合素αvβ6分子探针。

16、第二方面，本专利技术提供靶向复方双分子探针的制备方法，用于制备上述靶向复方双分子探针，包括以下步骤：

17、a组分的制备：以nota-tco-fapi或dota-tco-fapi为前体原料，与放射性金属核素离子发生螯合反应，经小柱分离纯化后制备得到靶向fap分子探针*m-tco-fapi；

18、b组分的制备：以nota-tz-αvβ6l或dota-tz-αvβ6l为前体原料，与放射性金属核素离子发生螯合反应，经小柱分离纯化后制备得到靶向整合素αvβ6分子探针*m-tz-αvβ6l；

19、靶向复方双分子探针的配制：将a组分和b组分按(1～2)：(2～1)的放射性活度配比进行混合，得到靶向复方双分子探针。

20、需要说明的是，靶向复方双分子探针中除含有*m-tco-fapi和*m-tz-αvβ6l之外，可能还含有两种前体原料nota-tco-fapi(或dota-tco-fapi)和nota-tz-αvβ6l(或dota-tz-αvβ6l)、两种靶向单体分子探针*m-tco-fapi和*m-tz-αvβ6l、以及tz与tco结合的分子探针*m-αvβ6l-tz-tco-fapi、*m-fapi-tco-tz-αvβ6l和*m-fapi-tco-tz-αvβ6l-*m。...

【技术保护点】

1.靶向复方双分子探针，其特征在于，包括分别由放射性金属核素标记的A组分和B组分；

2.根据权利要求1所述的靶向复方双分子探针，其特征在于，所述靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP)分子探针还包括FAP抑制剂(FAPI)药效基团、亲水性连结基团、结合金属离子螯合基团以及放射性金属核素；

3.根据权利要求2所述的靶向复方双分子探针，其特征在于，所述亲水性连结基团包括二聚乙二醇基(PEG2)和/或三聚乙二醇基(PEG3)、两个天冬氨酸基(Asp2)以及赖氨酸基(Lys)。

4.根据权利要求2所述的靶向复方双分子探针，其特征在于，所述结合金属离子螯合基团为1,4,7-三氮杂环九烷基-N’,N”-二乙酸基-N-乙酰基(NOTA)或1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N’,N”,N”’-三乙酸基-N-乙酰基(DOTA)。

5.根据权利要求2所述的靶向复方双分子探针，其特征在于，所述放射性金属核素为18F、68Ga、111In、99mTc、186Re、188Re、175Yb、153Sm、166Ho、88Y、90Y、177Lu、47Sc、212Bi、213Bi、123I、124I、131I、211At、153Eu、169Eu、212Pb、64Cu、67Cu、188Re、186Re、198Au、225Ac或227Th中的一种。

6.根据权利要求5所述的靶向复方双分子探针，其特征在于，所述靶向复方双分子探针为18F标记的靶向成纤维细胞活化蛋白(FAP)分子探针(18F-TC O-FAPI)和18F标记的靶向整合素αvβ6分子探针(18F-Tz-αvβ6L)的混合物。

7.一种靶向复方双分子探针的制备方法，用于制备权利要求1～6任一项所述靶向复方双分子探针，其特征在于，包括以下步骤：

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述放射性金属核素离子为68Ga3+、[Al18F]2+、64Cu2+或177Lu3+中的一种。

9.如权利要求1～6任一项所述靶向复方双分子探针的应用，其特征在于，所述靶向复方双分子探针在制备肿瘤诊疗剂中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述靶向复方双分子探针在制备肿瘤的PET显像剂、预定位PET显像剂以及复方生物正交PET显像剂中的应用；

...

【技术特征摘要】

1.靶向复方双分子探针，其特征在于，包括分别由放射性金属核素标记的a组分和b组分；

2.根据权利要求1所述的靶向复方双分子探针，其特征在于，所述靶向成纤维细胞活化蛋白(fap)分子探针还包括fap抑制剂(fapi)药效基团、亲水性连结基团、结合金属离子螯合基团以及放射性金属核素；

3.根据权利要求2所述的靶向复方双分子探针，其特征在于，所述亲水性连结基团包括二聚乙二醇基(peg2)和/或三聚乙二醇基(peg3)、两个天冬氨酸基(asp2)以及赖氨酸基(lys)。

4.根据权利要求2所述的靶向复方双分子探针，其特征在于，所述结合金属离子螯合基团为1,4,7-三氮杂环九烷基-n’,n”-二乙酸基-n-乙酰基(nota)或1,4,7,10-四氮杂环十二烷-n’,n”,n”’-三乙酸基-n-乙酰基(dota)。

5.根据权利要求2所述的靶向复方双分子探针，其特征在于，所述放射性金属核素为18f、68ga、111in、99mtc、186re、188re、175yb、153sm、166ho、88y、90y、177lu、47sc、212bi、213bi...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐刚华，龚俸平，
申请(专利权)人：南方医科大学南方医院，
类型：发明
国别省市：