【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成，涉及一种曲美布汀中间体和马来酸曲美布汀的合成方法。
技术介绍
1、马来酸曲美布汀（trimebutine maleate），分子式：c26h33no9，化学名为(±)-3,4,5-三甲氧基苯甲酸(2-二甲氨基-2-苯基)丁酯马来酸盐，结构式如式8化合物，其可抑制细胞膜k+通道，从而提高平滑肌的兴奋性；又可通过阻断细胞膜ca2+通道，抑制ca2+内流，从而抑制了平滑肌的兴奋性；当胃肠道运动处于低运动状态时，其可作用于肾上腺素能受体，抑制肾上腺素释放，从而增加运动节律；其还可作用于外周δ，μ和κ受体的阿片样激动药，能够调节胃肠道运动节律，从而实现了对胃肠道动力的双向调节作用。临床适用于胃肠道运动功能紊乱引起的食欲不振、恶心、呕吐、嗳气、腹胀、腹鸣、腹痛、腹泻、便秘等症状和肠易激综合征等疾病。
2、
3、马来酸曲美布汀原料药的制备过程中，2-(二甲氨基)-2-苯基丁醇（如式5所示）是制备曲美布汀的关键中间体。
4、
5、关于曲美布汀的关键中间体制备，赵艳平报道了以dl-苯甘氨酸为起始原料，经酯化反应、缩合反应、烷基化反应、水解反应、还原反应、还原胺化六步反应合成关键中间体2-(二甲氨基)-2-苯基丁醇。其合成路线如下
6、；
7、该路线使用沸点低或有毒溶剂（乙醚、二氯甲烷）、操作繁琐、总收率低于25%，并且产品纯度较低，不宜于工业化。
8、cn118930443a中公开了一种曲美布汀中间体和马来酸曲美布汀的合成方法，其以dl-苯
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种曲美布汀中间体和马来酸曲美布汀的合成方法，该合成路线短，且收率较高。
2、为了实现上述目标，本专利技术采用如下的技术方案：一种曲美布汀中间体的合成方法，其特征在于，该中间体为2-(二甲氨基)-2-苯基丁醇，具体结构式见式5，合成路线如下所示：
3、；
4、具体合成包括以下步骤：
5、1）以式1化合物苯乙酸乙酯为原料，与溴乙烷在叔丁醇钾及溶剂体系下反应得到式2化合物2-乙基-苯乙酸乙酯；
6、2） 2-乙基-苯乙酸乙酯与nbs在偶氮二异丁腈和氯仿体系下反应得到式3化合物2-溴-2-苯基丁酸乙酯；
7、3）2-溴-2-苯基丁酸乙酯与二甲胺进行亲核取代反应得到式4化合物2-(二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯；
8、4）2-(二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯与硼氢化钠进行还原反应得到式5化合物2-(二甲氨基)-2-苯基丁醇。
9、可选方案中，步骤（1）满足以下条件中的至少一项：中苯乙酸乙酯与溴乙烷及叔丁醇钾的摩尔比为1:1~1.3:1.2~1.6；溶剂为dmf；在20~30℃反应3~6h；反应后加水和乙酸乙酯萃取，有机相洗涤干燥后浓缩，得到2-乙基-苯乙酸乙酯。
10、可选地，步骤2）满足以下条件中的至少一项：2-乙基-苯乙酸乙酯与氯仿及偶氮二异丁腈的摩尔比为1:2~1.5：0.8~1.1; 反应温度为50~70℃，反应时间为4~8h；反应结束后减压浓缩得到2-溴-2-苯基丁酸乙酯。
11、可选地，步骤3）中二甲胺加入thf和k2co3后，再滴加2-溴-2-苯基丁酸乙酯的thf溶液，室温下反应4~8h，后减压过滤，柱层析得到2-(二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯。
12、可选地，2-溴-2-苯基丁酸乙酯与二甲胺的摩尔比为1：5~6。
13、可选地，步骤4）满足以下条件中的至少一项：2-(二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯用甲醇溶解，加入硼氢化钠，再冰水浴下分批加入无水氯化钙，加入完后升温至室温反应，后加水旋干出去甲醇，乙酸乙酯萃取，萃取相洗涤干燥后旋干得到2-(二甲氨基)-2-苯基丁醇。
14、可选地，2-(二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯与硼氢化钠的摩尔比为1:2~2.05。
15、本专利技术还涉及采用所述合成方法得到的曲美布汀中间体合成马来酸曲美布汀的方法，其特征在于，合成路径如下：
16、；
17、具体是以式5化合物2-(二甲氨基)-2-苯基丁醇与式6化合物3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯以甲苯为溶剂，滴加滴加甲醇钠的甲醇溶液，升温进行酯交换反应得到式7化合物曲美布汀；曲美布汀与马来酸在异丙醇体系中升温反应成盐得到式8化合物马来酸曲美布汀。
18、可选地，酯交换反应中，2-(二甲氨基)-2-苯基丁醇、3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯、甲醇钠的摩尔比为1：2~2.1：0.2 ~ 0.5；反应温度为100 ~ 120 ℃，反应时间为2 ~ 5 h；得到的曲美布汀在溶剂为石油醚、正己烷、水、乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的一种或几种下进行重结晶纯化。
19、可选地，成盐反应中，曲美布汀、马来酸的摩尔比为1：1.1~ 1.5，反应温度为55~70 ℃，反应时间为2 ~ 4 h。
20、本专利技术具有以下有益效果：
21、本专利技术以苯乙酸乙酯为原料，仅需四步反应即可得到关键中间体2-(二甲氨基)-2-苯基丁醇，该路线较前期报道路线缩短了2步，四步反应产率达到42.9%，同时减少了保护与脱保护的操作，原子经济性高，成本大幅降低。
22、本专利技术在利用化合物3合成化合物4时，使用了二甲胺的四氢呋喃溶液，可中等产率得到化合物4，从而避免了甲基化试剂的使用。本专利技术提供的新的合成方法，所用试剂简单易得，反应条件温和，操作便捷。
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1.一种曲美布汀中间体的合成方法，其特征在于，该中间体为2-(二甲氨基)-2-苯基丁醇，具体结构式见式5，合成路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）满足以下条件中的至少一项：中苯乙酸乙酯与溴乙烷及叔丁醇钾的摩尔比为1:1~1.3:1.2~1.6；溶剂为DMF；在20~30℃反应3~6h；反应后加水和乙酸乙酯萃取，有机相洗涤干燥后浓缩，得到2-乙基-苯乙酸乙酯。
3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2）满足以下条件中的至少一项：2-乙基-苯乙酸乙酯与氯仿及偶氮二异丁腈的摩尔比为1:2~1.5：0.8~1.1; 反应温度为50~70℃，反应时间为4~8h；反应结束后减压浓缩得到2-溴-2-苯基丁酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3）中二甲胺加入THF和K2CO3后，再滴加2-溴-2-苯基丁酸乙酯的THF溶液，室温下反应4~8h，后减压过滤，柱层析得到2-(二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，2-溴-2-苯基丁酸乙酯与二甲
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤4）满足以下条件中的至少一项：2-(二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯用甲醇溶解，加入硼氢化钠，再冰水浴下分批加入无水氯化钙，加入完后升温至室温反应，后加水旋干出去甲醇，乙酸乙酯萃取，萃取相洗涤干燥后旋干得到2-(二甲氨基)-2-苯基丁醇。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：2-(二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯与硼氢化钠的摩尔比为1:2~2.05。
8.采用权利要求1~7任意一项所述合成方法得到的曲美布汀中间体合成马来酸曲美布汀的方法，其特征在于，合成路径如下：
9. 根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：酯交换反应中，2-(二甲氨基)-2-苯基丁醇、3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯、甲醇钠的摩尔比为1：2~2.1：0.2 ~ 0.5；反应温度为100 ~ 120 ℃，反应时间为2 ~ 5 h；得到的曲美布汀在溶剂为石油醚、正己烷、水、乙酸乙酯、甲醇、乙醇中的一种或几种下进行重结晶纯化。
10. 根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：成盐反应中，曲美布汀、马来酸的摩尔比为1：1.1~ 1.5，反应温度为55~ 70 ℃，反应时间为2 ~ 4 h。
...【技术特征摘要】
1.一种曲美布汀中间体的合成方法，其特征在于，该中间体为2-(二甲氨基)-2-苯基丁醇，具体结构式见式5，合成路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）满足以下条件中的至少一项：中苯乙酸乙酯与溴乙烷及叔丁醇钾的摩尔比为1:1~1.3:1.2~1.6；溶剂为dmf；在20~30℃反应3~6h；反应后加水和乙酸乙酯萃取，有机相洗涤干燥后浓缩，得到2-乙基-苯乙酸乙酯。
3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2）满足以下条件中的至少一项：2-乙基-苯乙酸乙酯与氯仿及偶氮二异丁腈的摩尔比为1:2~1.5：0.8~1.1; 反应温度为50~70℃，反应时间为4~8h；反应结束后减压浓缩得到2-溴-2-苯基丁酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤3）中二甲胺加入thf和k2co3后，再滴加2-溴-2-苯基丁酸乙酯的thf溶液，室温下反应4~8h，后减压过滤，柱层析得到2-(二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，2-溴-2-苯基丁酸乙酯与二甲胺的摩尔比为1：5~6。
6.根据权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈赤清，毛业富，刘义稳，张品德，文家武，向盛岚，刘祈星，周海峰，
申请(专利权)人：五峰赤诚生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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