【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂，特别涉及一种布瑞哌唑口服固体制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
1、布瑞哌唑（又名：依匹哌唑）是一款非典型抗精神病药物。它是血清素受体5-ht1a和多巴胺受体d2和d3的部分激动剂，同时还是血清素受体5-ht2a和5-ht2b以及肾上腺素受体α-1和α-2的部分拮抗剂，并对其它中枢单胺能受体亚型有广泛的结合亲和力。它主要用于重度抑郁症（mdd）的辅助治疗及精神分裂症的治疗。该产品由丹麦灵北制药和日本大冢制药株式会社共同研发，2015年布瑞哌唑获得fda批准在美国上市，用于治疗重度抑郁症（mdd）和精神分裂症，2016年获批用于精神分裂症成人患者的维持治疗，2018年布瑞哌唑获批进入欧洲市场。
2、布瑞哌唑是一种白色或淡黄色结晶性粉末，本品在冰乙酸中易溶，在n,n-二甲基甲酰胺中微溶，在甲醇、乙醇和水中几乎不溶，属于bcs ii类的化合物，即低溶解度-高渗透性药物，化学式c25h27n3o2s，分子量大小为433.57g/mol，化学名为7-{4-[4-（1-苯并噻吩-4-基）哌嗪-1-基]丁氧基}喹啉-2（1h）-酮，结构式如下所示：
3、
4、现有技术公开了一些布瑞哌唑口服速释剂型，例如专利cn105078910a公开了一种布瑞哌唑口崩片制备方法，将含有布瑞哌唑采用冻干技术制备成冻干口崩片，使其崩解速度加快，提高溶出。但该技术相对繁琐，生产需要专门设备，产品造价高，且制备的制剂较容易碎裂，不适于运输，增加了包装、运输难度。且服用时不能沾水，提高对患者的要求，不利于精神
5、专利cn105395528a公开了一种布瑞哌唑口腔速溶膜，但由于布瑞哌唑在水中几乎不溶，难以分散在亲水性的胶液中，在刮涂烘干过程中，药物易发生团聚现象，从而影响主药的含量均匀度。同时患者服用后也会有口感不适的现象，影响顺应性。
6、专利cn115252585a提供了一种布瑞哌唑口溶膜组合物，制备的布瑞哌唑口溶膜组合物具有良好的溶出速率，在口腔中溶解后不会有沙砾感、且外观均一、柔韧性好、同时在膜液配制过程中不会发生沉降，含量均一性符合要求。但对于某些敏感人群，β-环糊精的使用，可能会引起过敏反应。
7、现有的自研布瑞哌唑口服速释剂型还存在以下问题：一是体外溶出溶液（溶出介质：ph1.2盐酸溶液、水、ph6.8磷酸盐缓冲溶液）不稳定，易导致溶出结果出现拐点，且不重现（如图2~4中的7#样品），影响了本品药学质量研究中的数据准确性与可靠性，二是体内生物利用度低。
技术实现思路
1、为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种布瑞哌唑口服固体制剂及其制备方法和应用。本专利技术口服固体制剂在不同溶出介质的溶出结果与原研产品相似度高，且与原研产品在体内具有生物等效性，可实现对原研产品的替代。
2、布瑞哌唑是一种ph依赖型药物，不同ph值溶液中，布瑞哌唑的溶解度相差较大，其在强酸、弱酸、中性和碱性条件下溶解性均较差，仅在特定酸性条件下（3.8-4.5）具有较好的溶解性（如图1所示），这一特性，导致在研究布瑞哌唑体外溶出时，布瑞哌唑在不同ph溶出介质中的溶出度差异较大。本专利技术利用布瑞哌唑分子结构中含有的杂原子（如氧和硫）可提供孤对电子，而过渡金属可提供空轨道，二者相互作用形成络合物的这一原理，调节布瑞哌唑分子的电子结构和范德华力，改变其分子的排列和堆积方式，从而减小了布瑞哌唑与溶出介质之间的相互作用能。本专利技术意外发现，该方法明显增加了布瑞哌唑在不同溶出介质（ph1.2的盐酸溶液、水、ph6.8磷酸盐缓冲溶液）中的溶出度以及提高了其在体内吸收性，解决了目前自研布瑞哌唑制剂因原料溶解度低，体内生物利用度低、体外溶出溶液不稳定等问题。由此得到了本专利技术。
3、第一方面，本专利技术提供一种布瑞哌唑口服固体制剂，其制备原料包括：1~20重量份的布瑞哌唑、0.5~20重量份的过渡金属盐、50~900重量份的乙醇水溶液、0.5~1.5重量份的酸性ph调节剂和150~550重量份的其他辅料成分。
4、在一些实施方案中，其制备原料包括：8~12重量份的布瑞哌唑、8~12重量份的过渡金属盐、80~900重量份的乙醇水溶液、0.8~1.2重量份的酸性ph调节剂和200~500重量份的其他辅料成分。
5、在一些实施方案中，布瑞哌唑的粒径在23μm以下。
6、在一些实施方案中，过渡金属盐包括但不限于氯化锌、葡萄糖酸铜、一水合硫酸锰、氯化铁或氯化亚铁中的一种或两种以上的组合，优选氯化锌、葡萄糖酸铜、一水合硫酸锰中的一种或两种以上的组合，更优选氯化锌。
7、在一些实施方案中，乙醇水溶液的浓度为10%~80%v/v，可以是该范围内的任意具体值或任意范围，例如可以是10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%等。
8、在一些实施方案中，口服固体制剂为口溶膜、口崩片或普通片剂，优选口溶膜。
9、在一些实施方案中，当口服固体制剂为口溶膜时，成膜材料在纯水中溶胀效果没有在含一定量的乙醇水溶液中溶胀效果好，但随着乙醇浓度的增加，胶液搅拌时有成团趋势，优选乙醇水溶液的浓度为30%~60%v/v。
10、在一些实施方案中，其他辅料成分可根据口服固体制剂的具体剂型，适应性选择药学上可接受的任何辅料成分，例如当口服固体制剂为口溶膜时，其它辅料成分包括但不限于成膜材料、增塑剂、矫味剂、着色剂；当口服固体制剂为口崩片或普通片剂时，其它辅料成分包括但不限于填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂。其他辅料成分的用量最优选为225~460重量份。
11、在一些实施方案中，根据口服固体制剂的具体剂型，乙醇水溶液的用量在前述范围内作适应性调整，例如当口服固体制剂为口溶膜时，乙醇水溶液的用量为450~900重量份，优选600~900重量份；当口服固体制剂为口崩片或普通片剂时，乙醇水溶液的用量为50~900重量份，优选100~600重量份。
12、在一些实施方案中，口服固体制剂为口溶膜时，其制备原料包括：8~12重量份的布瑞哌唑、8~12重量份的过渡金属盐、150~230重量份的成膜材料、24~36重量份的增塑剂、3~5重量份的着色剂、0~1.5重量份的矫味剂、600~900重量份的乙醇水溶液和0.8~1.2重量份的酸性ph调节剂。
13、在一些实施方案中，成膜材料包括但不限于普鲁兰多糖、明胶、琼脂、壳聚糖、聚乙烯醇、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素或羟丙纤维素中的一种或多种，优选普鲁兰多糖和羟丙纤维素，进一步优选羟丙纤维素的重量占比在50%w/w以下。
14、在一些实施方案中，增塑剂包括但不限于聚乙二醇、乙二醇、甘油或甘油三醋酸酯中的一种或多种，优选聚乙二醇400。
15、在一些实施方案中，着色剂包括但不限于二氧化钛、色素或色淀中一种或多种。
16、在一些实施方案中，矫味剂包括但不限于三氯蔗糖、果糖、蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、香精、香料本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种布瑞哌唑口服固体制剂，其特征在于，其制备原料包括：
2.根据权利要求1所述布瑞哌唑口服固体制剂，其特征在于，其制备原料包括：
3.根据权利要求1所述布瑞哌唑口服固体制剂，其特征在于，所述布瑞哌唑的粒径在23μm以下。
4.根据权利要求1所述布瑞哌唑口服固体制剂，其特征在于，所述过渡金属盐选自氯化锌、葡萄糖酸铜、一水合硫酸锰、氯化铁或氯化亚铁中的一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求1所述布瑞哌唑口服固体制剂，其特征在于，所述乙醇水溶液的浓度为10%~80%v/v。
6.根据权利要求1所述布瑞哌唑口服固体制剂，其特征在于，所述口服固体制剂为口溶膜、口崩片或普通片剂。
7.根据权利要求6所述布瑞哌唑口服固体制剂，其特征在于，所述口服固体制剂为口溶膜。
8.根据权利要求7所述布瑞哌唑口服固体制剂，其特征在于，其制备原料包括：
9.一种权利要求7或8所述布瑞哌唑口服固体制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
10.权利要求1~8之一所述布瑞哌唑口服固体制剂在制备治
...【技术特征摘要】
1.一种布瑞哌唑口服固体制剂，其特征在于，其制备原料包括：
2.根据权利要求1所述布瑞哌唑口服固体制剂，其特征在于，其制备原料包括：
3.根据权利要求1所述布瑞哌唑口服固体制剂，其特征在于，所述布瑞哌唑的粒径在23μm以下。
4.根据权利要求1所述布瑞哌唑口服固体制剂，其特征在于，所述过渡金属盐选自氯化锌、葡萄糖酸铜、一水合硫酸锰、氯化铁或氯化亚铁中的一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求1所述布瑞哌唑口服固体制剂，其特征在于，所述乙醇水溶液的浓度为10%~...
【专利技术属性】
技术研发人员：张晓嫚，张超，张亮亮，孙立云，胡孟奇，
申请(专利权)人：合肥华方医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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