细胞坏死信号识别型智能给药载体制造技术

一种细胞坏死信号识别型智能给药载体，为微囊结构，制备微囊囊膜的高分子凝胶材料为对钾离子具有感应特性的聚［异丙基丙烯酰胺－共－（苯并－１８－冠－６－丙烯酰胺）］。本发明专利技术所述给药载体可随着细胞坏死信号－－体内细胞外液中Ｋ↑［＋］浓度的升高而在细胞坏死部位机械停留和定位浓集并释放药物，随着体内细胞外液Ｋ↑［＋］浓度的正常化而停止释放药物及使定位浓集现象逐渐消失，为以细胞坏死部位或炎症部位为靶区的靶向给药系统开辟了一条新的途径。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于靶向给药系统
，特别涉及一种可随所处环境变化识别细胞坏死信号并将药物直接送达体内病变部位的载体。
技术介绍
靶向给药系统(Targeting Drug Delivery System，简称TDDS)可以将药物有选择性地定向送到体内所需部位(即病变部位)，从而不仅可以提高药效、获得最优治疗效果，而且在其他正常部位不产生毒副作用，达到安全、有效、可靠给药的目的，被视为将来药物治疗的基本技术体系，因此，受到了国内外广泛的关注和重视，已经成为医药、材料、化学、化工和生物等多学科交叉领域工作者的研究热点。从国内外研究者的研究成果可以看出，以靶向方式来分，目前靶向给药系统主要分为三大类被动靶向系统、主动靶向系统和物理化学靶向系统(见《药剂学》第十八章P448-477，毕殿洲主编，第四版，人民卫生出版社)。被动靶向系统亦称为自然靶向系统，是通过正常生理过程将载药微粒运送至肝、脾等器官，被单核-巨噬细胞系统巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细胞)摄取而发挥药效；主动靶向系统是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效；物理化学靶向系统是应用某些物理化学方法使靶向制剂(或载体)在特定的部位发挥药效(或释放药物)。迄今，虽然人们已经研制出不同种类的靶向给药系统，但能够识别细胞坏死信号并以细胞坏死部位为靶区的靶向给药系统，在国内外尚未见报道。中国专利ZL01129003.X公开了一种“环境情报快速感应型靶向式控制释放微囊”，此种微囊属于物理化学靶向给药系统，包括多孔微囊膜、囊膜上各孔中所设置的环境情报感应型开关阀门，设置在多孔微囊膜内的环境情报感应型微粒；环境情报感应型开关阀门与环境情报感应型微粒分别由环境情报感应性截然相反的高分子凝胶材料制作，可以是温度感应型或pH值感应型或离子强度感应型或电场感应型或溶剂成分感应型或环境分子认识型。在特定环境下，环境情报感应型微粒的体积膨胀，环境情报感应型开关阀门的体积收缩，反之亦然；环境情报感应型开关阀门的体积收缩时膜孔开启，与此同时，环境情报感应型微粒的体积膨胀产生强大动力将药物“泵出”，从而实现靶向给药。此种靶向给药系统虽然从根本上改变了药物传送的推动力，但仍然不能识别细胞坏死信号并以细胞坏死部位为靶区进行靶向给药。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，构造一个既能够识别细胞坏死信号，又能依靠对细胞坏死信号的感应而在细胞坏死部位定位浓集、并能在该部位以特定的速率将所载药物进行控制释放的给药载体。本专利技术的技术方案利用高分子凝胶材料——聚对钾离子的感应特性，将其作为给药载体材料，制备成微囊结构的给药载体。微囊呈球状，其大小为微米级或亚微米级或纳米级，可通过注射进入体内。形成微囊囊膜的聚由N-异丙基丙烯酰胺和苯并-18-冠-6-丙烯酰胺单体聚合反应而成，N-异丙基丙烯酰胺的摩尔百分数为65～95％，苯并-18-冠-6-丙烯酰胺单体的摩尔百分数为5～35％，聚合反应是将N-异丙基丙烯酰胺和苯并-18-冠-6-丙烯酰胺单体配制成质量浓度为1～20％的水溶液置于氮气氛围下加热至45～60℃进行。N-异丙基丙烯酰胺和苯并-18-冠-6-丙烯酰胺单体聚合反应时加入引发催化剂，其加入量为N-异丙基丙烯酰胺和苯并-18-冠-6-丙烯酰胺单体总量的0.5～5％(摩尔百分数)，引发催化剂为过硫酸钾或偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰。本专利技术所述给药载体的工作原理由分子识别体系中的冠醚与碱金属阳离子的配位理论可知，当金属离子外径与冠醚空腔尺寸匹配时，一般给出较强的离子-偶极相互作用并显示出较强的离子键合能力，于是形成较稳定的配位化合物。冠醚“18-冠-6”的内腔(0.26～0.32nm)直径与K+(离子直径0.266nm)有最好的尺寸匹配，因此给出最强的配位能力和最高的配位选择性。而将冠醚“18-冠-6”悬挂到温敏性高分子聚异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)主链上后，聚异丙基丙烯酰胺的相转移温度将会随着冠醚与碱金属阳离子的配位而升高，因而，将聚作为药物载体材料制备成微囊结构的给药载体，可以实现对细胞坏死信号——“坏死细胞周围局部K+浓度升高”的响应，并以细胞坏死部位为靶区的靶向给药。在正常体温状态以及正常细胞外液K+浓度环境中，聚异丙基丙烯酰胺的低临界溶解温度(LCST)约为32℃(低于体温)，所以聚材料呈收缩状态，给药载体内的药物不释放；在同样的体温状态下，当给药载体遇到细胞外液K+浓度较高并超过一定水平的局部环境时，由于K+与聚异丙基丙烯酰胺主链上18-冠-6的配位作用，使聚的低临界溶解温度上升并高于正常体温，于是其构象发生变化(变为膨胀状态)，给药载体(微囊)直径迅速增大，移动和传输阻力随之变大，致使给药载体在该部位机械停留和定位浓集并通过囊膜的微观通道释放药物，其释药动力学可依靠调节凝胶材料的微观化学结构来控制。当治疗生效(细胞不再继续坏死、局部K+浓度恢复正常)后，K+逐渐从18-冠-6中脱出，聚的低临界溶解温度恢复到正常体温以下、给药载体重新回到收缩状态，于是药物停止释放，同时由于给药载体重新变小，移动和传输阻力随之变小，致使给药载体在该部位的机械停留和定位浓集现象逐渐消失。综上所述，该给药载体实现了识别细胞坏死信号及依靠对细胞坏死信号的感应而在细胞坏死部位定位浓集、并能在该部位以特定的速率将所载药物进行释放的目的。本专利技术所述给药载体可随着细胞坏死信号——体内细胞外液中K+浓度的升高而在细胞坏死部位机械停留和定位浓集并释放药物，随着体内细胞外液K+浓度的正常化而停止释放药物及使定位浓集现象逐渐消失，为以细胞坏死部位或炎症部位为靶区的靶向给药系统开辟了一条新的途径。附图说明图1是本专利技术所述细胞坏死信号识别型智能给药载体的一种结构示意图，该给药载体处于药物非释放状态；图2是图1中的给药载体处于药物释放状态的示意图；图3是K+与聚异丙基丙烯酰胺主链上的18-冠-6处于非配位状态和配位状态的示意图，Tc为人体正常温度。图中，1-囊膜、2-药物。具体实施例方式下面通过实施例对本专利技术所述细胞坏死信号识别型智能给药载体的结构和制备方法作进一步说明。如图1、图2所示，给药载体为球形微囊结构，药物2位于囊膜1围成的球形腔体内。制备囊膜1的高分子凝胶材料为对钾离子具有感应特性的聚，微囊的大小为微米级或亚微米级或纳米级。在正常体温状态以及正常细胞外液K+浓度环境中，聚异丙基丙烯酰胺的低临界溶解温度(LCST)约为32℃(低于正常体温Tc)，K+与聚异丙基丙烯酰胺主链上的18-冠-6处于非配位状态，聚材料呈收缩状态，在同样的体温状态下，当给药载体遇到细胞外液K+浓度较高并超过一定水平的局部环境时，K+与聚异丙基丙烯酰胺主链上的18-冠-6处于配位状态，聚材料呈膨胀状态，如图3、图1、图2所示。给药载体的制备方法如下1、原料单体一苯并-18-冠-6-丙烯酰胺单体(benzo-18-crown-6-acrylamide，简写B18C6A)，15％(摩尔百分数)；单体二N-异丙基丙烯酰胺(N-isopropylacrylamide，简写NIPAM)，85％(摩尔百分数)；引发催化剂过硫酸钾，加入量为单体一和单体二总量的3％(摩尔百分数)。成囊引物油相液体——液态石蜡或乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种细胞坏死信号识别型智能给药载体，为微囊结构，其特征在于形成微囊囊膜（１）的高分子凝胶材料为对钾离子具有感应特性的聚［异丙基丙烯酰胺－共－（苯并－１８－冠－６－丙烯酰胺）］。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：褚良银，陈文梅，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]