N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-异噁唑-4-酰胺的结晶方法技术

本发明专利技术涉及一种制备基本无副产物的Ｎ－（４－三氟甲基苯基）－５－甲基－异＊唑－４－酰胺晶体的方法。为此，将Ｎ－（４－三氟甲基苯基）－５－甲基－异＊唑－４－酰胺溶解在一种有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中，溶液中副产物的量采用定量分析的方法测定，并且加入等摩尔数量的一种碱，Ｎ－（４－三氟甲基苯基）－５－甲基－异＊唑－４－酰胺通过结晶从所得溶液中分离出来。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种制备基本无副产物的N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-异噁唑-4-酰胺晶体的方法。式I化合物本身是已知的，被命名为N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基-异噁唑-4-酰胺或leflunomide(HWA 486)。 式I所示化合物的制备方法如欧洲专利EP 0 013 376 B1或与此相同的美国专利US 4,284,786中所述。上述专利中也描述了从甲苯中结晶的方法。制备式I所示化合物的已知方法存在的缺点是诸如N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺(以下简称为化合物2)的副产品基本不能够以结晶的方法从含有式I所示化合物和化合物2的溶液中分离出来。例如在欧洲专利EP 0 217 206 B1和与此相同的美国专利US 4,965,276中描述了化合物2。本专利技术通过对制备工艺条件的修正，其目的在于制备高产率的式I所示化合物，其中基本不含N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺。为达到这一目的，将含有副产物为化合物2的式I所示化合物溶解在一种有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中，采用一种适当的分析方法测定溶液中化合物2的数量，并加入近似等摩尔量的一种碱，例如NaHCO3或KHCO3，将式I所示化合物以结晶的形式从所得溶液中分离出来。因此，本专利技术涉及一种从含有水，至少一种有机溶剂，式I所示化合物及N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺的溶液中获取式I所示化合物的方法， 此方法包括如下步骤a)定量测定溶液中N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺的含量，b)加入一定数量的一种碱，其加入量为a)中所测定量的50％到150％(摩尔)，c)式I所示化合物进行结晶及d)从溶液中将所得到的式I所示化合物的晶体分离出来。加入碱的结果是N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺保留于溶液中，在结晶过程中不会同式I所示化合物一起分离出来。少于或超过由b)决定的加入碱的量会产生更多的副产物并降低由式I所示化合物的产率。例如，为得到如式I所示化合物，将其溶解于一种溶剂中。适合的溶剂例如可与水共混溶的溶剂，象(C1-C4)-醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或异丁醇，另外还有酮类，象丙酮或甲乙酮。然后加入水。有机溶剂与水的混合物也可被采用，例如约40％到90％的异丙醇。溶解的过程最好在升温至相应溶剂沸点的情况下进行。在所制备的溶液中，测定N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺的数量。适合的测试方法为通常定量测试的方法，例如高压液相色谱(HPLC)或碱金属滴定法。其中，从溶液中取出一个样品，用一标准仪器测定化合物2的数量。然后在溶液中加入碱。根据所测得的N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺(化合物2)的数量，随着加入70％到130％(摩尔)，用HPLC可得到理想的结果。如果化合物2的数量是通过碱金属滴定的方法测定，95％到105％(摩尔)的加入量是有利的。将每一次定量测定的化合物2的数量作为100％，对每次加入碱的相应的摩尔数进行测定。优选加入85％到120％(摩尔)，特别优选是100％到115％(摩尔)，尤其优选是108％到112％(摩尔)。碱可以溶解后加入或以固体形式加入，溶解后加入更好。使各组分水、溶剂、式I所示化合物及碱溶解的顺序也可与前面所述的顺序不同。例如，碱也可以在加溶剂之前加入，水在加溶剂之前或碱直到溶液被加热才加入。适合的碱，例如有机碱，象单烷基、双烷基或三烷基胺(如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、三异丁基胺、三戊胺、三己胺、二丁基甲基胺、二甲胺或二乙胺)，其中烷基胺是未取代或由苯基或苄基单取代到三取代、芳香胺，例如苯胺和取代苯胺，未取代和取代杂环胺，如吡啶、哌啶、吡咯、吲哚、吡嗪、嘧啶、吗啉、吡唑或咪唑，如(C1-C4)-烷基吡啶。进一步适合的碱是无机碱，如碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸钠(Na2CO3)、碳酸氢钾(KHCO3)、碳酸钾(K2CO3)、磷酸一氢钠(Na2HPO4)、磷酸二氢钠(NaH2PO4)、磷酸钠(Na3PO4)、磷酸一氢钾(K2HPO4)、磷酸二氢钾(KH2PO4)或磷酸钾(K3PO4)，其中优选NaHCO3。将所得溶液或悬浮液进行加热，并在沸点保持一段时间，以保证式I所示化合物完全溶解形成溶液。此后，将任选过滤的溶液缓慢冷却以形成式I所示化合物的晶体。优选冷却至最终温度为20℃到-10℃，特别是温度为10℃到-5℃，尤其优选温度为10℃到5℃。分离出晶体并任选地用异丙醇洗涤，然后用水。产物在升高的温度，优选在60℃和减压或常压条件下进行干燥。其它结晶的方法也是可行的，例如蒸发结晶或置换结晶。一个优选的方法是在异丙醇沸点温度，常压或减压条件下，将式I所示化合物溶解在80％浓度的异丙醇中，用HPLC对N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺的数量进行测定，加入等摩尔量的碱，然后将热溶液缓慢降温以便在温度超过40℃时产生结晶，优选是从40℃到85℃，特别优选是从45℃到80℃，特别是从50℃到70℃。然后将分离出的晶体用异丙醇洗涤数次，减压干燥。结晶过程可在没有式I所示化合物晶体孕育晶种情况下进行，或者优选在式I所示化合物的晶体存在的条件下进行，这些晶体通过孕育晶种加入到溶液中。孕育晶种在不同温度下也可进行多次。育种材料的量取决于溶液的数量，并很容易被技术熟练的人员所决定。从含有水，至少一种有机溶剂，式I所示化合物及N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺的溶液制备式I所示的化合物的一个特别优选的方法在于a)采用碱金属滴定的方法测定溶液中N-(4-三氟甲基苯基)-2-氰基-3-羟基丁烯酰胺的含量，b)加入大约等摩尔量的一种碱，c)将所得溶液从41℃加热到有机溶剂的沸点，d)用水稀释所得溶液或者将有机溶剂蒸发，使得有机溶剂和水的比例为从4∶1到0.3∶1及e)在40℃以上的温度下进行结晶。优选在方法步骤b)之后将所得溶液进行过滤。如前所述的碱都是适合的，其中特别优选碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸氢钾。碱的加入量从90％到110％(摩尔)可得到理想的结果，基于采用碱金属滴定法测得的化合物2的量。定量测定的化合物2的数量在每次被定为100％，然后测定所加入碱的相应摩尔数。优选的加入量从95％到105％(摩尔)，特别优选从98％到102％(摩尔)。混合物中所含有机溶剂和水的比例较适宜在1∶1到8∶1，优选在2∶1到6∶1，特别是3∶1到5∶1。制备溶液优选在升高的温度下进行，特别是在温度从41℃到相应溶剂的沸点。例如，将所加热的溶液在沸点下保持一段时间以确保式I所示化合物完全溶解。溶解过程也可在升高的压力条件下进行。然后将溶液过滤。过滤器孔径约在0.1微米到200微米。之后向滤液中加入水，水的温度最好与过滤后溶液的温度相同，或者将有机溶剂蒸发掉。所得溶液中所含有机溶剂与水的比例较适宜在4∶1到0.3∶1，优选在2∶1到0.6∶1，特别是1.6∶1到0.8∶1。随后缓慢降温直到最低温度在40℃。分离晶体，用异丙醇洗涤，然后用水洗。产物最好在升高的温度，优选在60℃，减压或常压下进行干燥。一个特别优选的方法是将式I所示化合物溶解在异丙醇与水的混合物中，其混合比例为4∶1到本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种从含有水，至少一种有机溶剂，式Ⅰ所示化合物及Ｎ－（４－三氟甲基苯基）－２－氰基－３－羟基丁烯酰胺的溶液中获取式Ⅰ所示化合物的方法， ＊＊＊ （１） 此方法包括如下步骤： ａ）定量测定溶液中Ｎ－（４－三氟甲基苯基）－２－氰基－３－羟基丁烯酰胺的含量， ｂ）加入一定数量的一种碱，其加入量为ａ）中所测Ｎ－（４－三氟甲基苯基）－２－氰基－３－羟基丁烯酰胺量的５０％到１５０％（摩尔）， ｃ）式Ⅰ所示化合物进行结晶及 ｄ）从溶液中将所得到的式Ⅰ所示化合物的晶体分离出来。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：HH劳，U海德曼，H法施，A伽匹施，
申请(专利权)人：阿文蒂斯药物德国有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]