【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成，具体涉及一种雷芬那辛中间体的制备方法。
技术介绍
1、雷芬那辛(revefenacin)，化学名为1-(2-(4-((4-氨基甲酰基哌啶-1-基)甲基)-n-甲基苯甲酰胺基)乙基哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯，是由爱尔兰theravance生物制药公司首先发现进行开发并与美国mylan制药联合开发的制剂，于2018年11月9日经美国fda批准上市的新型长效抗胆碱药物，商品名为雷芬那辛是一种长效毒蕈碱受体拮抗剂，通过与支气管平滑肌上的m3毒蕈碱受体结合，抑制副交感神经末端释放乙酰胆碱所造成的气管收缩。临床上主要用于慢性阻塞性肺病(copd)的维持治疗，包括慢性支气管炎、肺气肿伴随呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防[2,3]。其化学结构式如下：
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3、关于雷芬那辛的合成方法文献报道较少，其合成路线主要集中于原研公司所公开的中国专利cn1759108a、cn1882556a、cn1930125b、cn102958916b、us20050203133al及文献j.med.chem.,2015,58(6),2609-2622等，其中经典的路线是以异氰酸2-联苯酯(2)为起始物料，先与1-苄基哌啶-4-醇(3)反应制得1-苄基哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯(i)，然后脱除苄基得到哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯(4)，4再与苄基甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸酯经三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化，之后脱去苄氧羰基生成1-(2-(甲基氨基)乙基)哌啶
4、但是上述工艺存在以下问题：①采用“直线式”合成策略，反应步骤较长，各步反应中的中间体大部分为熔点较低的油状液体，难以提纯，造成杂质容易传承，目标产品，收率低，生产成本较高，工业化难度较大；②后续的两步还原胺化中，物料的水分也会导致收率严重降低甚至反应无法进行。
5、相关反应路线如下所示：
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7、由上可知，1-苄基哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯(i)可作为制备雷芬那辛的关键中间体，因此1-苄基哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯(i)可直接影响该药品的生产、市场供应和质量问题。具体结构式如下：
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9、但上述工艺在制备1-苄基哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯(i)时，虽然收率约100％，但所用物料异氰酸2-联苯酯(2)活性较高，同时价格较贵，约17000元/公斤，而另一物料1-苄基哌啶-4-醇(3)市售的含水量约在0.2～0.5％左右，并且熔点较低，约55～60℃，难于干燥，因此在反应中会生成大量如下杂质，使得单步反应收率进一步降低，其中所得粗品中1-苄基哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯(i)的含量较低，仅70％左右，需要进一步精制提纯，使得该步收率进一步降低，生产成本较高。相关杂质结构如下：
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11、此外，中国专利技术专利申请cn115403509a则以1-苄基哌啶-4-醇为起始物料，先经氯甲酸苯酯酰化制得中间体1-苄基哌啶-4-基(4-硝基苯基)碳酸酯或1-苄基哌啶-4-苯基碳酸酯，然后该中间体经[1,1'-联苯]-2-胺胺解制得目标化合物-苄基哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯(i)。虽然该工艺所得产品纯度及收率较高，但是合成单元操作较长，且无法避免毒性较大的氯甲酸酯等试剂的使用。合成路线如下所示：
12、
13、综上，鉴于目前制备雷芬那辛关键中间体1-苄基哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯(i)时存在许多不足，因此，研究寻找一条操作简便、安全，反应条件温和，产品收率高、纯度高的适合工业化生产1-苄基哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯(i)的制备工艺仍是目前需要解决的问题。
技术实现思路
1、针对现有技术中制备雷芬那辛中间体1-苄基哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯(i)时存在的诸多问题，本专利技术提供了一种新的1-苄基哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯(i)的制备方法。该方法反应条件温和，操作过程安全、简便，所制得的目标产品具有较高的纯度、收率。
2、本专利技术具体通过如下技术方案实现：
3、一种雷芬那辛中间体1-苄基哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯的制备方法：以化合物sm-1即叔丁基[1,1′-联苯]-2-基氨基甲酸酯和化合物sm-2即1-苄基哌啶-4-醇为起始物料，经一步反应制得目标化合物1-苄基哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯，化学反应式如下：
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5、一种雷芬那辛关键中间体1-苄基哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯的制备方法，具体包括以下操作：
6、室温，将化合物sm-1、碱、酸酐加入有机溶剂中，控温t1反应，然后加入缚酸剂和化合物sm-2，控温回流反应，经检测反应完毕后，将反应液倾入纯化水中，分离有机相，有机相减压浓缩至干，经二氯甲烷-甲醇重结晶后即为目标产品ⅰ。
7、优选方案，所述的碱为2-氯吡啶、2-氟吡啶、2-溴吡啶中的一种或其组合，其中特别优选2-氯吡啶。
8、优选方案，所述的酸酐为三氟甲磺酸酐(tf2o)、醋酸酐(ac2o)中的一种或其组合，其中特别优选tf2o。
9、优选方案，所述的缚酸剂为三乙胺、n,n-二异丙基乙基胺、碳酸钠中的一种或其组合，其中特别优选三乙胺。
10、优选方案，所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿中的一种或其组合，其中特别优选氯仿。
11、优选方案，所述的化合物sm-1与化合物sm-2、碱、酸酐、缚酸剂的投料摩尔比为1：1.0～1.4：2.5～3.5：1.3～2.0：3.0～5.0，其中特别优选1：1.05：3.0：1.5：4.0。
12、优选方案，所述的反应温度t1为10～40℃，优选25℃。
13、优选方案，所述的重结晶用二氯甲烷与甲醇的体积比为2～4：1，ml/ml，优选3：1，ml/ml。
14、与现有技术相比，本专利技术取得的有益效果是：
15、1.提供了一条简便高效的制备雷芬那辛中间体1-苄基哌啶-4-基[1,1'-联苯]-2-基氨基甲酸酯的方法，整个合成方法路线短，操作步骤简单，反应条件温和，适合工业大规模生产。
16、2.该工艺可有效避免毒性较强的氯甲酸酯等试剂的使用，使得反应操作更安全，更适合工业化放大生产。
17、3.该工艺可有效避免相关杂质的产生，并且通过本工艺制得的目标产品具有较高的收率及纯度。
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1.一种雷芬那辛中间体的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱选自2-氯吡啶、2-氟吡啶、2-溴吡啶中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸酐选自三氟甲磺酸酐(Tf2O)、醋酸酐(Ac2O)中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿中的一种或其组合；所述的反应温度T1为10～40℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、碳酸钠中的一种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物SM-1与化合物SM-2、碱、酸酐、缚酸剂的投料摩尔比为1：1.0～1.4：2.5～3.5：1.3～2.0：3.0～5.0。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的重结晶用二氯甲烷与甲醇的体积比为2～4：1，ml/ml。
【技术特征摘要】
1.一种雷芬那辛中间体的制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的碱选自2-氯吡啶、2-氟吡啶、2-溴吡啶中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的酸酐选自三氟甲磺酸酐(tf2o)、醋酸酐(ac2o)中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿中的一种或其组合；所述的反应温度t1为10～4...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘忠，鲍广龙，商素珍，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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