提供了抗PD‑L1/抗4‑1BB双特异性抗体制剂及其制备和使用方法。在一方面，本发明专利技术涉及一种包含抗PD‑L1/抗4‑1BB双特异性抗体或其抗原结合片段的稳定的水性药物制剂。
1、如同其他蛋白质治疗剂，抗体是复杂分子。通常，在药物制剂中不得不使用大量的抗体以达到在哺乳动物中的治疗有效剂量。由于抗体比传统的有机和无机药物更大且更复杂，因此给抗体的制剂带来了特殊的问题。为了使抗体保持生物活性，制剂必须保持氨基酸序列的构象完整性，同时保护抗体免遭降解。此外，单克隆和多克隆抗体尤其可能相对不稳定。虽然有大量的制剂可供选择，但没有一种方法或系统适合所有抗体。已经有文献报道了制剂开发中需要考虑的数个因素(wang等人，"antibody structure,instability,andformulation."journal of pharmaceutical sciences 96.1(2007):1-26)。
2、许多因素可影响抗体的稳定性。事实上，抗体结构可以是异质的，这使得制备这些抗体的稳定制剂变得更加复杂。此外，抗体制剂中包含的赋形剂优选地应该最小化任何潜在的免疫反应。仍需要关于这种抗体的稳定制剂。
1、本专利技术涉及抗pd-l1/抗4-1bb双特异性抗体(特别是bh3120)制剂及其制备和使用方法。bh3120可同时与pd-l1和4-1bb结合，并用于癌症治疗。本申请中提供了具有良好的热稳定性的bh3120制剂。本申请中所述的制剂可将抗pd-l1/抗4-bb双特异性抗体保持在液体溶液中，使其不易分解、聚集或发生不期望的化学修饰。
>2、在一方面，本专利技术涉及一种稳定的水性药物制剂，其包含抗pd-l1/抗4-1bb双特异性抗体或其抗原结合片段和缓冲液，并且在一些实施方案中，所述制剂的ph为约5.0至约6.5。在一些实施方案中，所述制剂的ph为约5.5至约6.0。在一些实施方案中，所述制剂的ph为约5.6或约5.8。3、在一些实施方案中，所述制剂的ph为约5.6至约5.8。
4、在一些实施方案中，所述制剂的ph为约5.8至约6.0。
5、在一些实施方案中，所述抗pd-l1/抗4-1bb双特异性抗体或其抗原结合片段可与人pd-l1和/或人4-1bb结合。在一些实施方案中，所述抗pd-l1/抗4-1bb双特异性抗体或其抗原结合片段的浓度为约10mg/ml至约100mg/ml。在一些实施方案中，所述抗pd-l1/抗4-1bb双特异性抗体或其抗原结合片段的浓度为约20mg/ml至约80mg/ml。在一些实施方案中，所述抗pd-l1/抗4-1bb双特异性抗体或其抗原结合片段的浓度为约50mg/ml。在一些实施方案中，所述缓冲液包含缓冲剂，所述缓冲剂选自乙酸、乙酸钠、酒石酸盐、氯化氢、磷酸二氢钠及其组合。在一些实施方案中，所述缓冲液包含乙酸和/或乙酸钠。在一些实施方案中，所述制剂包含浓度为约10mm至约100mm的乙酸/乙酸钠缓冲液。在一些实施方案中，所述制剂包含浓度为约10或约15mm的乙酸/乙酸钠缓冲液。在一些实施方案中，所述制剂还包含张力剂，所述张力剂选自海藻糖、蔗糖、脯氨酸、甘氨酸、精氨酸、丙氨酸、谷氨酸、甲硫氨酸、氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钠及其组合。在一些实施方案中，所述张力剂是海藻糖、精氨酸或其组合。在一些实施方案中，所述制剂包含约10mm至约200mm的精氨酸。在一些实施方案中，所述制剂包含约100mm或约140mm的精氨酸。在一些实施方案中，所述精氨酸是精氨酸的盐酸盐形式(精氨酸-hcl)。在一些实施方案中，所述制剂包含约10mm至约300mm的海藻糖。在一些实施方案中，所述制剂包含约130mm的海藻糖。在一些实施方案中，所述制剂还包含表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、sds、泊洛沙姆188(f68)及其组合。在一些实施方案中，所述表面活性剂是聚山梨酯80。在一些实施方案中，所述制剂包含约0.01mg/ml至约10mg/ml的聚山梨酯80。在一些实施方案中，所述制剂包含约0.2mg/ml的聚山梨酯80。
6、在一方面，本专利技术涉及一种稳定的水性药物制剂，其包含：浓度为约10mg/ml至约100mg/ml的抗pd-l1/抗4-1bb双特异性抗体或其抗原结合片段；浓度为约100mm至约300mm的张力剂；浓度为约0.01mg/ml至约10mg/ml的表面活性剂；以及缓冲系统，在一些实施方案中，所述制剂的ph为约5.0至约6.5。在一些实施方案中，所述制剂的ph为约5.5至约6.0。在一些实施方案中，所述缓冲系统包含一种或更多种缓冲剂，所述缓冲剂选自乙酸、乙酸钠、酒石酸盐、氯化氢和磷酸二氢钠。在一些实施方案中，所述缓冲系统包含浓度为约10至约100mm的乙酸/乙酸钠缓冲剂。在一些实施方案中，所述张力剂是海藻糖、蔗糖、脯氨酸、甘氨酸、精氨酸、丙氨酸、谷氨酸、甲硫氨酸、氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钠或其组合。在一些实施方案中，所述张力剂是海藻糖、精氨酸(例如，精氨酸-hcl)或其组合。在一些实施方案中，所述表面活性剂是聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、sds、泊洛沙姆188(f68)或其组合。在一些实施方案中，所述表面活性剂是聚山梨酯80。
7、在一方面，本专利技术涉及一种稳定的水性药物制剂，其包含或由以下组成：浓度为约10mg/ml至约100mg/ml的抗pd-l1/抗4-1bb双特异性抗体或其抗原结合片段；浓度为约10mm至约200mm的精氨酸(例如，精氨酸-hcl)；任选地浓度为约10mm至约300mm的海藻糖；浓度为约0.01mg/ml至约10mg/ml的聚山梨酯80；和浓度为约10至约100mm的乙酸/乙酸钠缓冲液，在一些实施方案中，所述制剂的ph为约5.5至约6.0。在一些实施方案中，所述抗pd-l1/抗4-1bb双特异性抗体或其抗原结合片段的浓度为约20mg/ml、约50mg/ml或约80mg/ml。在一些实施方案中，所述精氨酸的浓度为约100mm或约140mm。在一些实施方案中，所述海藻糖的浓度为约130mm。在一些实施方案中，所述聚山梨酯80的浓度为约0.2mg/ml。在一些实施方案中，所述乙酸/乙酸钠缓冲液的浓度为约10mm或约15mm。
8、在一些实施方案中，所述抗pd-l1/抗4-1bb双特异性抗体或其抗原结合片段包含第一重链可变区(vh1)和第一轻链可变区(vl1)，所述第一重链可变区(vh1)包含互补决定区(cdr)1、2和3，在一些实施方案中，所述vh1 cdr1区包含与seq id no:15至少80％同一性的氨基酸序列，所述vh1 cdr2区包含与seq id no:16至少80％同一性的氨基酸序列，并且所述vh1 cdr3区包含与seq id no:17至少80％同一性的氨基酸序列；所述第一轻链可变区(vl1)包含cdr 1、2和3，在一些实施方案中，所述vl1 cdr1区包含与seq id no:18至少80％同一性的氨基酸序列，所述vl1 cdr2区包含与seq id no:19至少80％同一性本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种稳定的水性药物制剂，其包含
2.权利要求1所述的制剂，其中所述制剂的pH为约5.5至约6.0。
3.权利要求1或2所述的制剂，其中所述制剂的pH为约5.6至约5.8或约5.8至约6.0。
4.权利要求1-3中任一项所述的制剂，其中所述抗PD-L1/抗4-1BB双特异性抗体或其抗原结合片段可与人PD-L1和/或人4-1BB结合。
5.权利要求1-4中任一项所述的制剂，其中所述抗PD-L1/抗4-1BB双特异性抗体或其抗原结合片段的浓度为约10mg/ml至约100mg/ml。
6.权利要求1-5中任一项所述的制剂，其中所述抗PD-L1/抗4-1BB双特异性抗体或其抗原结合片段的浓度为约20mg/ml至约80mg/ml。
7.权利要求1-6中任一项所述的制剂，其中所述抗PD-L1/抗4-1BB双特异性抗体或其抗原结合片段的浓度为约50mg/ml。
8.权利要求1-7中任一项所述的制剂，其中所述缓冲液包含缓冲剂，所述缓冲剂选自乙酸、乙酸钠、酒石酸盐、氯化氢、磷酸二氢钠及其组合。
9.权利要求8所述的制剂，其中所述缓冲液包含乙酸和/或乙酸钠。
10.权利要求1-9中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含浓度为约10mM至约100mM的乙酸/乙酸钠缓冲液。
11.权利要求1-10中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含浓度为约10或约15mM的乙酸/乙酸钠缓冲液。
12.权利要求1-11中任一项所述的制剂，其还包含张力剂，所述张力剂选自海藻糖、蔗糖、脯氨酸、甘氨酸、精氨酸、丙氨酸、谷氨酸、甲硫氨酸、氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钠及其组合。
13.权利要求12所述的制剂，其中所述张力剂是海藻糖、精氨酸或其组合。
14.权利要求1-13中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含约10mM至约200mM的精氨酸。
15.权利要求1-14中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含约100mM或约140mM的精氨酸。
16.权利要求12-15中任一项所述的制剂，其中所述精氨酸是精氨酸的盐酸盐形式(精氨酸-HCl)。
17.权利要求1-16中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含约10mM至约300mM的海藻糖。
18.权利要求1-17中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含约130mM的海藻糖。
19.权利要求1-18中任一项所述的制剂，其还包含表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、SDS、泊洛沙姆188(F68)及其组合。
20.权利要求19所述的制剂，其中所述表面活性剂是聚山梨酯80。
21.权利要求1-20中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含约0.01mg/ml至约10mg/ml的聚山梨酯80。
22.权利要求1-21中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含约0.2mg/ml的聚山梨酯80。
23.一种稳定的水性药物制剂，其包含：
24.权利要求23所述的制剂，其中所述制剂的pH为约5.5至约6.0。
25.权利要求23或24所述的制剂，其中所述缓冲系统包含一种或更多种缓冲剂，所述缓冲剂选自乙酸、乙酸钠、酒石酸盐、氯化氢和磷酸二氢钠。
26.权利要求23-25中任一项所述的制剂，其中所述缓冲系统包含浓度为约10至约100mM的乙酸/乙酸钠缓冲剂。
27.权利要求23-26中任一项所述的制剂，其中所述张力剂是海藻糖、蔗糖、脯氨酸、甘氨酸、精氨酸、丙氨酸、谷氨酸、甲硫氨酸、氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钠或其组合。
28.权利要求27所述的制剂，其中所述张力剂是海藻糖、精氨酸(例如，精氨酸-HCl)或其组合。
29.权利要求23-28中任一项所述的制剂，其中所述表面活性剂是聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、SDS、泊洛沙姆188(F68)或其组合。
30.权利要求29所述的制剂，其中所述表面活性剂是聚山梨酯80。
31.一种稳定的水性药物制剂，其包含或由以下组成：
32.权利要求31所述的制剂，其中所述抗PD-L1/抗4-1BB双特异性抗体或其抗原结合片段的浓度为约20mg/ml、约50mg/ml或约80mg/ml。
33.权利要求31或32所述的制剂，其中所述精氨酸的浓度为约100mM或约140mM。
34.权利要求31-33中任一项所述的制剂，其中所述海藻糖的浓度为约130mM。
35.权利要...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种稳定的水性药物制剂，其包含
2.权利要求1所述的制剂，其中所述制剂的ph为约5.5至约6.0。
3.权利要求1或2所述的制剂，其中所述制剂的ph为约5.6至约5.8或约5.8至约6.0。
4.权利要求1-3中任一项所述的制剂，其中所述抗pd-l1/抗4-1bb双特异性抗体或其抗原结合片段可与人pd-l1和/或人4-1bb结合。
5.权利要求1-4中任一项所述的制剂，其中所述抗pd-l1/抗4-1bb双特异性抗体或其抗原结合片段的浓度为约10mg/ml至约100mg/ml。
6.权利要求1-5中任一项所述的制剂，其中所述抗pd-l1/抗4-1bb双特异性抗体或其抗原结合片段的浓度为约20mg/ml至约80mg/ml。
7.权利要求1-6中任一项所述的制剂，其中所述抗pd-l1/抗4-1bb双特异性抗体或其抗原结合片段的浓度为约50mg/ml。
8.权利要求1-7中任一项所述的制剂，其中所述缓冲液包含缓冲剂，所述缓冲剂选自乙酸、乙酸钠、酒石酸盐、氯化氢、磷酸二氢钠及其组合。
9.权利要求8所述的制剂，其中所述缓冲液包含乙酸和/或乙酸钠。
10.权利要求1-9中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含浓度为约10mm至约100mm的乙酸/乙酸钠缓冲液。
11.权利要求1-10中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含浓度为约10或约15mm的乙酸/乙酸钠缓冲液。
12.权利要求1-11中任一项所述的制剂，其还包含张力剂，所述张力剂选自海藻糖、蔗糖、脯氨酸、甘氨酸、精氨酸、丙氨酸、谷氨酸、甲硫氨酸、氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钠及其组合。
13.权利要求12所述的制剂，其中所述张力剂是海藻糖、精氨酸或其组合。
14.权利要求1-13中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含约10mm至约200mm的精氨酸。
15.权利要求1-14中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含约100mm或约140mm的精氨酸。
16.权利要求12-15中任一项所述的制剂，其中所述精氨酸是精氨酸的盐酸盐形式(精氨酸-hcl)。
17.权利要求1-16中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含约10mm至约300mm的海藻糖。
18.权利要求1-17中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含约130mm的海藻糖。
19.权利要求1-18中任一项所述的制剂，其还包含表面活性剂，所述表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、sds、泊洛沙姆188(f68)及其组合。
20.权利要求19所述的制剂，其中所述表面活性剂是聚山梨酯80。
21.权利要求1-20中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含约0.01mg/ml至约10mg/ml的聚山梨酯80。
22.权利要求1-21中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含约0.2mg/ml的聚山梨酯80。
23.一种稳定的水性药物制剂，其包含：
24.权利要求23所述的制剂，其中所述制剂的ph为约5.5至约6.0。
25.权利要求23或24所述的制剂，其中所述缓冲系统包含一种或更多种缓冲剂，所述缓冲剂选自乙酸、乙酸钠、酒石酸盐、氯化氢和磷酸二氢钠。
26.权利要求23-25中任一项所述的制剂，其中所述缓冲系统包含浓度为约10至约100mm的乙酸/乙酸钠缓冲剂。
27.权利要求23-26中任一项所述的制剂，其中所述张力剂是海藻糖、蔗糖、脯氨酸、甘氨酸、精氨酸、丙氨酸、谷氨酸、甲硫氨酸、氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钠或其组合。
...
【专利技术属性】
技术研发人员：张兰馨，谭林林，范菲，顾海涛，刘家望，李炅祐，
申请(专利权)人：北京韩美药品有限公司，
类型：发明
国别省市：
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