【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类化合物、及其药物组合物及其应用。
技术介绍
1、混合系白血病(mixed-lineage leukemia，mll)蛋白是一种组蛋白甲基转移酶，在基因转录调控过程中起着重要作用。包括急性髓性白血病(acute myeloblasticleukemia，aml)、急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，all)和混合系白血病在内的大部分急性白血病均被发现位于11号染色体q23带位置上的mll基因常常发生易位，与大约80种蛋白(如af4、af9、enl、af10、ell、af6、af1p、gas7等)的其中之一形成mll融合(mll-r)蛋白。mll-r蛋白大约保留了mll蛋白n端1400个氨基酸序列，而缺少c端的甲基转移酶活性区域，并且能异常调节包括hox与meis1在内的多种癌基因的转录，促进细胞增殖，最终导致癌症的发生。mll基因染色体易位的白血病患者通常预后较差，5年生存率低于40％。
2、menin蛋白，由多发性内分泌腺肿瘤(multiple endocrine neoplasia，men)基因编码，是一种广泛表达的核蛋白，与dna的复制和修复蛋白、染色质修饰蛋白、多种转录因子进行相互作用。menin蛋白能与包括mll1、mll2和mll-r蛋白等mll蛋白的n端进行结合，这种结合对mll蛋白的致癌活性是所必须的。干扰menin和mll-r蛋白之间的相互作用，能够体内外选择性地抑制mll-r白血病细胞的增殖。
3、在特定的
4、此外，herg钾通道对于心脏的正常电活动至关重要。抑制herg会导致qt间期延长，是一种致命心律失常疾病。这种副作用是临床前安全试验中药物失败的常见原因，而降低靶向herg结合作用的化合物在药物设计中具有重要意义。因此，在药物开发中，确定候选化合物对herg通道抑制能力非常重要，但这一特性并不容易从化合物的结构中确定，结构相似的化合物可能在阻断herg通道的能力上存在巨大差异。因此，迫切需要开发出能够尽量少阻断herg通道的有效化合物。
5、wo2023078426中报道了一类基于嘧啶并哒嗪母核的干扰menin和mll蛋白之间相互作用的抑制剂，例如实施例3化合物。但该化合物在体内代谢性质不佳，对herg离子通道抑制较强。
6、
7、因此，迫切需要开发出能干扰menin和mll蛋白之间的相互作用，同时不会抑制herg离子通道的小分子化合物，用于治疗与mll1、mll2、mll融合蛋白、和/或menin蛋白活性有关的肿瘤、糖尿病和其他疾病。
技术实现思路
1、本专利技术的目的就是提供能够干扰menin和mll蛋白相互作用的化合物。
2、在本专利技术的第一方面，提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，所述的化合物具有如式i所示的结构：
3、
4、其中，
5、r1选自下组：-c(o)(nrarb)、苯基和5-6元杂芳基；其中，所述的苯基或杂芳基可任选地被r1a取代；
6、ra和rb各自独立地选自下组：h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的3-8元环烷基或任选取代的4-8元杂环基；或ra与rb以及与它们相连的n原子共同形成任选取代的4-8元杂环；其中，除相连的n原子外所述杂环还包含0-2个选自n、o、s和p的杂原子；其中，所述取代是指基团中的h被一个或多个r取代；
7、各个r1a独立地选自下组：h、氰基、卤素、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基、c2-c4烯基、c2-c4炔基、c1-c3烷氧基、卤代c1-c3烷氧基和c3-c5环烷基；
8、r2选自下组：h、卤素、甲基和三氟甲基；
9、r3代表0、1、2或3个各自独立地选自下组的基团：h、卤素、c1-c3烷基、和卤代c1-c3烷基；
10、r4选自下组：h、任选取代的c1-c6烷基、任选取代的c1-c4烷氧基、任选取代的c1-c4烷氨基、任选取代的(c1-c4烷基)2氨基、卤素、-nh2、-no2、-cooh、-cn、-oh、任选取代的c1-c6烷基砜基、任选取代的c1-c6烷基亚砜基、任选取代的c1-c6烷基硫基、-nhcocr4a＝ch2、-nhcochr4ar4b、-so2c(r4a)＝ch2、-nhso2 cr4a＝ch2或-nhso2 chr4ar4b；其中，r4a各自独立地选自下组：h、甲基和氟；r4b各自独立地为氯或溴原子；其中，所述取代是指基团中的h被一个或多个(如1、2或3个)r取代；
11、x1和x2各自独立地选自n或crx；其中，rx选自下组：h、卤素、-cn、-oh、-nh2、任选取代的c1-c4烷基、任选取代的c1-c4烷氧基、任选取代的c1-c4烷氨基、和任选取代的(c1-c4烷基)2氨基；其中，所述取代是指基团中的h被一个或多个r取代；
12、b环是4-12元饱和或部分饱和的含氮杂环；其中所述含氮杂环可任选地被rb取代，所述的含氮杂环中包括至少一个n原子和0-2个选自n、o和s的杂原子；
13、各个rb独立地选自下组：氘、卤素、氧代、c1-c3烷基、卤代c1-c3烷基或氰基；
14、l1选自：不存在(即单键)、-(crlarlb)-、-(crlarlb)2-；其中，rla和rlb分别独立地选自下组：h、氘、任选取代的c1-c4烷基和卤素，或rla和rlb以及与它们相连的碳原子共同形成任选取代的3-8元饱和或不饱和碳烷基、任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环基；其中，所述杂环包含1-3个选自n、o、s、和p的杂原子；
15、r5选自下组：任选取代的c1-c4烷基、任选取代的3-8元饱和或不饱和碳烷基、任选取代的4-8元饱和或不饱和杂环基；其中，所述杂环包含1-3个选自n、o、s、和p的杂原子；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；
16、y选自：-c1-c6亚烷基-nry1ry2、-3-6元亚环烷基-nry1ry2、任选取代的4-8元杂环基；其中，所述取代是指被一个或多个r取代；
17、ry1选自下组：h、c1-c4烷基；其中，所述的烷基任选被一个或多个选自以下的取代基进一步取代：卤素、羟基、c1-c4烷氧基和氰基；
18、ry2为-l2-ry3；其中l2选自：不存在和c1-c6亚烷基；ry3选自下组：氢、c1-c6烷基、c1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，所述的化合物具有如式I所示的结构：
2.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于，
3.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于，B环选自如下所示的基团：
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X1为N；X2为N或CH。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y选自：-C1-C6亚烷基-NRY1RY2、-3-6元亚环烷基-NRY1RY2；
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自表A：
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括一种或多种安全有效量的如权利要求1-7中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
9.如权利要求1-7中任一所述的化合物或如权利要求8所述的药物组合物的用途，其特征在于，所述用途选自下述(a)-(c)中的任意一种或多种：
10.如权利要求9所述的
...【技术特征摘要】
1.一种化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、顺反异构体、溶剂化物、多晶型物、氘代物或其组合，其特征在于，所述的化合物具有如式i所示的结构：
2.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于，
3.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于，b环选自如下所示的基团：
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，x1为n；x2为n或ch。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，y选自：-c1-c6亚烷基-nry1ry2、-3-6元亚环烷基-nry1ry2；
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自表a：
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括一种或多种安全有效量...
【专利技术属性】
技术研发人员：李京，陈艳红，邓文佳，陈旭星，
申请(专利权)人：上海优理惠生医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。