一种帕罗醇消旋体的制备方法技术

技术编号：44568169 阅读：0 留言：0更新日期：2025-03-11 14:26

本发明专利技术公开了一种帕罗醇消旋体的制备方法，属于有机合成技术领域。以4‑溴氟苯和3‑氯‑4‑吡啶硼酸为原料在钯催化剂和碱作用下，生成3‑氯‑4‑(4’‑氟苯基)吡啶；经过氮甲基化反应，生成3‑氯‑4‑(4’‑氟苯基)‑N‑甲基吡啶碘盐；经过还原后，生成5‑氯‑4‑(4’‑氟苯基)‑N‑甲基‑1,2,3,6‑四氢吡啶；在碱条件下水解后，生成4‑(4’‑氟苯基)‑N‑甲基哌啶‑3‑酮；通过Wittig反应/脱保护后生成中间体5；接着还原反应，生成帕罗醇消旋体。本发明专利技术路线整体合理，共五步进行，路线新颖可行，为帕罗醇消旋体的制备提供了一种简洁有效的全新路线。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种帕罗醇消旋体的制备方法，属于有机合成。

技术介绍

1、帕罗醇消旋体通过拆分可以得到左旋帕罗醇，左旋帕罗醇(casno：105812-81-5)，也称为(3s,4r)-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶。左旋帕罗醇的应用领域主要集中在医药领域，作为药物帕罗西汀的重要中间体，在帕罗西汀的合成过程中起着关键作用。帕罗西汀是一种广泛使用的抗抑郁药物，用于治疗各种类型的抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症及反应性抑郁症；治疗强迫性神经症、社交恐惧症或社交焦虑症。此外，还可用于惊恐障碍、创伤后应激障碍。

2、帕罗醇消旋体的合成方法相对较多，代表性路线包括：[wo201571831；us19904902801；wo2022269643]采用3-乙氧基羰基-4-(4’-氟苯基)-n-甲基-2,6-哌啶二酮为原料，通过还原反应，得到帕罗醇消旋体，化学反应方程式如下：

3、

4、专利[us20060264637]采用3-乙氧基羰基-4-(4’-氟苯基)吡啶为原料，经过两步反应后，生成帕罗醇消旋体，化学反应方程式如下：

5、

6、专利[us200210155]采用3-羰基-4-(4’-氟苯基)-n-甲基吡啶溴盐为原料，经过异步反应制备帕罗醇消旋体，化学反应方程式如下：

7、

8、针对上述技术路线的缺陷，有必要对帕罗醇消旋体的合成路线进行深入研究，提供更优、原料易得，简单、安全稳定且经济的工艺路线，以满足日益增长的市场需求。

<b>技术实现思路

1、为了克服上述技术缺陷，本专利技术提供了帕罗醇消旋体的制备方法。以4-溴氟苯和3-氯-4-吡啶硼酸为原料在钯催化剂和碱作用下，生成3-氯-4-(4’-氟苯基)吡啶；经过氮甲基化反应，生成3-氯-4-(4’-氟苯基)-n-甲基吡啶碘盐，经过还原后，生成5-氯-4-(4’-氟苯基)-n-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶；在碱条件下水解后，生成4-(4’-氟苯基)-n-甲基哌啶-3-酮；通过wittig反应，酸/氟解后生成中间体5；接着经过还原反应，生成帕罗醇消旋体。本专利技术路线整体合理，共六步进行，为帕罗醇消旋体的制备提供了一种全新路线。

2、本专利技术所述一种帕罗醇消旋体的制备方法，包括如下步骤：

3、a、将4-溴氟苯、3-氯-4-吡啶硼酸、钯催化剂和碱在二氧六环中混合，升温条件下反应，生成中间体1；

4、b、将中间体1和碘甲烷在乙腈中混合，升温条件下反应，得到中间体2；

5、c、将中间体2和硼氢化钠在甲醇混合，水解处理后得到中间体3；

6、d、将中间体3、叔丁醇钾和氢氧化钠水溶液在dmso中混合，升温条件下反应，生成中间体4；

7、e、将中间体4、(三甲基硅氧基甲基)三苯基磷氯盐和叔丁醇钾在thf中混合，接着脱保护，生成中间体5；

8、f、将中间体5和硼氢化钠在甲醇中混合，生成帕罗醇消旋体。

9、本专利技术采用反应方程式表示如下：

10、

11、进一步地，在上述步骤a中，钯催化剂为四(三苯基膦)钯；碱为磷酸钾水溶液或碳酸钠水溶液。

12、进一步地，在上述步骤a中，所述4-溴氟苯、3-氯-4-吡啶硼酸、钯催化剂与碱摩尔比为1.1-1.3：1：0.02-0.05：1.1-1.3。

13、进一步地，在上述步骤b中，所述3-氯-4-(4’-氟苯基)吡啶中间体1和碘甲烷摩尔比为1：1.2-1.4。

14、进一步地，在上述步骤c中，所述3-氯-4-(4’-氟苯基)-n-甲基吡啶碘盐中间体2和硼氢化钠摩尔比为1：1-3。

15、进一步地，在上述步骤d中，所述氢氧化钠水溶液浓度为20-30％质量分数水溶液。

16、进一步地，在上述步骤d中，所述5-氯-4-(4’-氟苯基)-n-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶中间体3、叔丁醇钾与氢氧化钠摩尔比为1：0.03-0.06：1.2-1.5。

17、进一步地，在上述步骤e中，所述4-(4’-氟苯基)-n-甲基哌啶-3-酮中间体4、(三甲基硅氧基甲基)三苯基磷氯盐和叔丁醇钾摩尔比为1：1.6-2：1.6-2。

18、进一步地，在上述步骤e中，所述脱保护采用稀硫酸或四正丁基氟化铵。

19、进一步地，在上述步骤f中，所述中间体5与硼氢化钠摩尔比为1：1-2。

20、本专利技术具有如下有益效果：

21、1、采用3-氯-4-(4’-氟苯基)-n-甲基吡啶碘盐中间体2在硼氢化钠还原下，水解处理后得到5-氯-4-(4’-氟苯基)-n-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶中间体3，反应收率高，操作简单，路线新颖。

22、2、采用4-(4’-氟苯基)-n-甲基哌啶-3-酮中间体4与(三甲基硅氧基甲基)三苯基磷氯盐和叔丁醇钾反应，酸解后生成中间体5，路线新颖可行。

23、3、本工艺原料市场易得，工艺简单、安全稳定，适合工业化规模放大。

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【技术保护点】

1.一种帕罗醇消旋体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述帕罗醇消旋体的制备方法，其特征在于：步骤A中，钯催化剂为四(三苯基膦)钯；碱为磷酸钾水溶液或碳酸钠水溶液。

3.根据权利要求1所述帕罗醇消旋体的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述4-溴氟苯、3-氯-4-吡啶硼酸、钯催化剂与碱摩尔比为1.1-1.3：1：0.02-0.05：1.1-1.3。

4.根据权利要求1所述帕罗醇消旋体的制备方法，其特征在于：步骤B中，所述3-氯-4-(4’-氟苯基)吡啶中间体1和碘甲烷摩尔比为1：1.2-1.4。

5.根据权利要求1所述帕罗醇消旋体的制备方法，其特征在于：步骤C中，所述3-氯-4-(4’-氟苯基)-N-甲基吡啶碘盐中间体2和硼氢化钠摩尔比为1：1-3。

6.根据权利要求1所述帕罗醇消旋体的制备方法，其特征在于：步骤D中，所述氢氧化钠水溶液浓度为20-30％；所述5-氯-4-(4’-氟苯基)-N-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶中间体3、叔丁醇钾与氢氧化钠摩尔比为1：0.03-0.06：1.2-1.5。</p>

7.根据权利要求1所述帕罗醇消旋体的制备方法，其特征在于：步骤E中，所述4-(4’-氟苯基)-N-甲基哌啶-3-酮中间体4、(三甲基硅氧基甲基)三苯基磷氯盐与叔丁醇钾摩尔比为1：1.6-2：1.6-2；脱保护采用稀硫酸或四正丁基氟化铵。

8.根据权利要求1所述帕罗醇消旋体的制备方法，其特征在于：步骤F中，所述中间体5与硼氢化钠摩尔比为1：1-2。

...

【技术特征摘要】

1.一种帕罗醇消旋体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述帕罗醇消旋体的制备方法，其特征在于：步骤a中，钯催化剂为四(三苯基膦)钯；碱为磷酸钾水溶液或碳酸钠水溶液。

3.根据权利要求1所述帕罗醇消旋体的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述4-溴氟苯、3-氯-4-吡啶硼酸、钯催化剂与碱摩尔比为1.1-1.3：1：0.02-0.05：1.1-1.3。

4.根据权利要求1所述帕罗醇消旋体的制备方法，其特征在于：步骤b中，所述3-氯-4-(4’-氟苯基)吡啶中间体1和碘甲烷摩尔比为1：1.2-1.4。

5.根据权利要求1所述帕罗醇消旋体的制备方法，其特征在于：步骤c中，所述3-氯-4-(4’-氟苯基)-n-甲基吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘洪强，魏佳玉，朱克明，王松松，张扬，
申请(专利权)人：安徽英特美科技有限公司，
类型：发明
国别省市：

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