【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成，具体涉及一种罗沙司他中间体及其制备方法。
技术介绍
1、罗沙司他(roxadustat)的中文名称为n-[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-基)羰基]甘氨酸，分子式为c19h16n2o5。罗沙司他是由fibrogen研发的一种低氧诱导因子(hif)脯氨酰羟化酶的小分子抑制剂，可用于口服治疗透析依赖和非透析依赖的终末期肾病(esrd)、慢性肾病(ckd)相关的贫血症，以及骨髓增生异常综合征(mds)，该药物已于2018年12月率先从中国成功上市，罗沙司他可以调控hif，增加血红蛋白含量，通过降低铁调素水平来增加铁的吸收和利用，而且耐受良好，因此，罗沙司他用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病(ckd)引起的贫血。
2、现有技术中罗沙司他一般为有机合成，且合成路径有多条。其中，下述式a、式b化合物是合成罗沙司他的重要中间体。
3、
4、目前关于式a、式b化合物的合成主要有以下几条路线：
5、合成路线一：浙江贝达公司在wo2013013609、cn104024227a中公开了以下制备方法，在制备式b化合物时，使用三氯氧磷进行氯化，放大生产安全风险高；甲基化方法使用钯催化剂、甲基硼烷制备(三甲基硼，四三苯基膦钯，碳酸钾，1,4-二氧六环做溶剂)，收率低，且三甲基硼烷是危险品，容易自燃，不利于工业放大。
6、
7、合成路线二：cn106083720a报道了以4-溴-2-甲基苯甲酸为原料，经过酯化、偶联、溴代、胺化、环合得到化合物a
8、
9、合成路线三：苏州明锐医药科技有限公司在cn104892509a中报道了以酪氨酸为原料，经酯化、醚化、环化、脱氢、氧化重排得到式b化合物，其中在制备式b化合物时采用氨基酸关环方法制备，该方法中酚羟基引入苯基过程中，容易生成氨基取代副产物，给终产品纯化带来困难，且异喹啉环上4-位羟基的引入采用双氧水氧化方法，工业生产过程中有较大的隐患。
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11、合成路线四：cn103435546报道了以5-溴苯酞为原料，经过与苯酚偶联，开环、胺化、环合的过程，得到目标产物a，该路线中使用的原料5-溴苯酞，反应物料包括硼酸三甲酯以及二氯三苯基正膦价格昂贵，其中反应物料硼酸三甲酯物料特性易燃易爆，有毒，安全风险系数高，整条路线成本昂贵，不适合工业化生产。
12、
13、综上所述，以上路线或因成本高，后处理柱层析耗时耗力，所用物料安全风险系数高，终产品纯化带来困难都不适合工业化生产。为此寻找一条安全风险系数低，绿色环保，反应选择性好适合工业化生产的路线尤为重要。
技术实现思路
1、(一)解决的技术问题
2、针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种罗沙司他中间体及其制备方法，解决了现有罗沙司他中间体的合成方法成本高、安全风险系数高的技术问题。
3、(二)技术方案
4、为实现以上目的，本专利技术通过以下技术方案予以实现：
5、一种罗沙司他中间体的制备方法，合成路线如下所示：
6、
7、所述制备方法包括以下步骤：
8、s1、将式1化合物和甘氨酸衍生物加入溶剂1中，在碱和溶剂2催化下室温反应，反应结束后，低温下加入还原剂，反应结束后，经淬灭、浓缩、萃取、干燥、浓缩得式2化合物；
9、s2、将式2化合物加入水中，再加入碱升温反应，反应结束后用萃取剂1萃取，水层在低温下酸化，再用萃取剂2萃取，干燥、浓缩得式3化合物；
10、s3、将式3化合物加入水中，再加入碱，升温至溶清后加入对甲苯磺酰氯，反应结束后降温，经酸化、萃取、干燥、浓缩、析晶得式4化合物；
11、s4、将式4化合物加入溶剂1中，加入催化量的dmf，再加入酰基化试剂，升温反应，浓缩溶剂，油状物溶于溶剂2中，n2保护至低温环境中，加入路易斯酸，反应结束后经淬灭、碱洗、水洗、干燥、浓缩得式5化合物；
12、s5、氮气氛围下向碳酸二甲酯中加入式5化合物和钠氢，升温反应，反应结束后蒸发溶剂，低温下用甲醇淬灭，加水，萃取剂萃取，水洗、干燥、浓缩得式6化合物；
13、s6、将式6化合物加入溶剂中，加入催化剂和碱，升温反应，反应结束后，降温后用萃取剂萃取，干燥、浓缩得式a化合物；
14、进一步地，所述s1具体包括以下步骤：
15、反应方程式如下所示：
16、
17、进一步地，s1中所述甘氨酸衍生物为甘氨酸甲酯、甘氨酸甲酯盐酸盐、甘氨酸乙酯、甘氨酸乙酯盐酸盐、甘氨酸异丙酯、甘氨酸异丙酯盐酸盐，优选地，氨基酸为甘氨酸甲酯盐酸盐。
18、进一步地，s1中所述式1化合物为间苯氧基苯甲醛，且间苯氧基苯甲醛与甘氨酸衍生物摩尔比为1：1-3.5，优选地1:1-1.4；
19、进一步地，s1中所述溶剂1为四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的任意一种，优选为二氯甲烷；
20、进一步的，s1中所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、二乙胺、吡啶、4-n，n-二甲氨基吡啶中的任意一种，优选为三乙胺；
21、进一步地，s1中所述式1化合物(间苯氧基苯甲醛)与碱摩尔比为1：1-3.0，优选地1:1-2.5；
22、进一步的，s1中所述室温反应时间为16-30h，优选18-22h；
23、进一步地，s1中所述溶剂2为叔丁醇、甲醇、乙醇中的任意一种，优选为甲醇；
24、进一步地，s1中所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化锌、氰基硼氢化钠中的任意一种，优选为硼氢化钠；
25、进一步地，s1中所述式1化合物(间苯氧基苯甲醛)与还原剂摩尔比为1：1-2.0，优选地1:1-1.5；
26、进一步的，s1中所述低温反应温度为-5℃-10℃，优选0℃-5℃；
27、进一步的，s1中所述萃取所用的试剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿中的一种，优选为二氯甲烷。
28、进一步地，步骤s1之后还包括后处理：具体包括以下步骤：淬灭、萃取、干燥、浓缩，柱层析得式2化合物。
29、进一步地，所述s2具体包括以下步骤：
30、反应方程式如下所示：
31、
32、进一步的，s2中所述碱为碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的任意一种，优选为氢氧化钠；
33、进一步的，s2中所述式2化合物与碱摩尔比为1：1.1-2.5，优选地1:1.5-2.0；
34、进一步的，s2中所述萃取剂1为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲叔醚中的任意一种，优选为甲叔醚；
35、进一步的，s2中所述酸化用的酸为盐酸、硫酸、醋酸中的一种，优选为醋酸；
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【技术保护点】
1.一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，合成路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述S1具体包括以下步骤：
3.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述S2具体包括以下步骤：
4.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述S3具体包括以下步骤：
5.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述S4具体包括以下步骤：
6.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述S5具体包括以下步骤：
7.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述S7具体包括以下步骤：
8.一种罗沙司他中间体，其特征在于，包括由权利要求1-8任一项所述制备方法制得的式2化合物、式4化合物、式5化合物,其中，式2化合物中的R各自独立地选自甲基、乙基、异丙基中的一种；
【技术特征摘要】
1.一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，合成路线如下所示：
2.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述s1具体包括以下步骤：
3.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述s2具体包括以下步骤：
4.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法，其特征在于，所述s3具体包括以下步骤：
5.根据权利要求1所述的一种罗沙司他中间体的制备方法...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄欢，黄其军，黄庆国，林森森，黄庆云，
申请(专利权)人：滁州市庆云医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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