【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学医药领域，具体涉及瑞卢戈利溶剂合物的晶型及其制备方法。
技术介绍
1、2020年12月18日，美国食品药物管理局(fda)批准了瑞卢戈利orgovyx(relugolix)用于治疗晚期前列腺癌成人患者。瑞卢戈利是一种口服非肽类促性腺激素释放激素gnrh受体阻断剂，由武田、aska和myovant共同开发，2018年已经在日本获批用于子宫肌瘤治疗。除了已经获批的子宫肌瘤、前列腺癌，本品还在开发与诺孕酮的复方制剂，用于子宫内膜异位症引起的疼痛(phase)、痛经(phase)等治疗。
2、在合成瑞卢戈利产品过程中，可能引入的副产物，所得产物中也包含未反应的反应原料，这些杂质的存在影响了瑞卢戈利产品质量，为工业化生产瑞卢戈利带来了大量的分离成本。其中us10464945b2公布了瑞卢戈利四氢呋喃溶剂合物的制备方法，按照其制备方式得到的四氢呋喃溶剂合物产品中热敏感的杂质较大，且所得产品颗粒细粉，静电性较大，不利于瑞卢戈利粗品的纯化和精制步骤的投料。
技术实现思路
1、为了克服现有技术的缺陷，本申请的专利技术人意外发现了本专利技术提供的瑞卢戈利2-甲基四氢呋喃溶剂合物晶型α，其在理化性质，粉体性质及生产储存等方面具有优势，例如在提纯作用、溶解度、引湿性、稳定性、流动性、黏附性等方面中的至少一方面存在优势，特别是溶解度更高、稳定性更好、纯化效果更好、流动性更好和不易黏附，为瑞卢戈利的工业化生产和存储提供了新的更好的选择，具有非常重要的意义。
2、本专利
3、
4、x为1～4；
5、所述晶型α的x-射线粉末衍射图中在2θ为7.1°±0.2°、10.3°±0.2°、10.9°±0.2°、14.8°±0.2°、15.4°±0.2°、16.6°±0.2°、19.3°±0.2°、21.1°±0.2°、22.8°±0.2°和23.1°±0.2°处具有衍射峰。
6、进一步，所述的x选自1、2、3或4。
7、在一些实施方式中，晶型α的x射线粉末衍射图基本上与图1一致。
8、在一些实施方式中，晶型α的差示扫描量热图基本上与图2一致。
9、在一些实施方式中，晶型α的热重分析图基本上与图3一致。
10、本专利技术的第二方面提供了式i化合物的晶型α的制备方法，包括下述步骤：瑞卢戈利原料药先用与水互溶有机溶剂打浆，抽滤，所得滤饼再用卤代烃打浆，然后加入2-甲基四氢呋喃，减压蒸馏去除部分溶剂，然后再次加入2-甲基四氢呋喃，降温析晶，抽滤得到式i化合物的晶型α。
11、在一些实施方式中，所述的与水互溶有机溶剂选自c3-5的酮类、c1-4的醇类或乙腈；所述的卤代烃为二氯甲烷；进一步所述的与水互溶有机溶剂选自丙酮、异丙醇、乙醇、甲醇或乙腈。
12、在一些实施方式中，所述的降温析晶的温度为0～10℃。
13、在一些实施方式中，所述的再次加入2-甲基四氢呋喃的体积与瑞卢戈利原料药质量比为2～5∶1。
14、与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：
15、(1)与瑞卢戈利四氢呋喃溶剂合物相比，本专利技术所述的式i化合物的晶型α具有更高的溶解度。在甲醇的溶液中，温度为10℃时，晶型α的溶解度是瑞卢戈利四氢呋喃溶剂合物晶型的3.0倍；在乙醇的溶液中，温度为10℃时，晶型α的溶解度是瑞卢戈利四氢呋喃溶剂合物晶型的2.5倍。
16、溶解度的提高将直接降低结晶时溶剂的用量，从而降低生产成本以及三废的产生量，具有重要的生产实践意义。
17、(2)与瑞卢戈利四氢呋喃溶剂合物相比，本专利技术所述的式i化合物的晶型α具有更好的粉体性质。在流动性实验中，式i化合物的晶型α的豪斯纳比是1.1，表明晶型α的流动性较好，而四氢呋喃溶剂合物的豪斯纳比是1.8，表明四氢呋喃溶剂合物的流动性非常差。在黏附性实验中式i化合物的晶型α的pe袋吸附率是0.0008，而四氢呋喃溶剂合物的pe袋吸附率为0.0100，表明式i化合物的晶型α具有更低的黏附性，在黏附性实验中明显优于四氢呋喃溶剂合物。
18、好的粉体性质可有效改善或者避免干法制粒和片剂压片等环节引起的黏轮、黏冲等现象，有利于改善产品外观、重量差异等。此外，晶型α更优的黏附性还能有效减少原料的团聚现象，利于原料的分散及与其他辅料的混合，保证制剂的混合均匀度及含量均匀度。
19、(3)本专利技术所得的式i化合物的晶型α具有较好的提纯作用，由原料制备成本专利技术晶型后纯度具有较大的提高。在具体的实施例中，本专利技术使用的原料经一次结晶制备得到晶型α后，纯度有明显提升，收率较四氢呋喃溶剂合物高，且各个杂质含量均有所降低。
20、提纯作用好的晶型在结晶工艺中能够体现出极强的杂质排除能力，使得通过结晶就能得到纯度较高的原料药，有效的克服了药物纯度低带来的药物稳定性低、疗效差、毒性高等缺点，有利于瑞卢戈利粗品的纯化和精制步骤的投料。
21、(4)本专利技术提供的晶型α具有更好的稳定性。晶型α在60℃、92.5％rh和45℃/75％rh条件下放置30天降解不明显，而四氢呋喃溶剂合物在60℃、92.5％rh和45℃/75％rh条件下放置30天降解较明显，说明式i化合物的晶型α在长期条件下具有较好的稳定性，有利于药物的储存。
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1.式I化合物的晶型α：
2.根据权利要求1所述的式I化合物的晶型α，其特征在于，所述的X选自1、2、3或4。
3.根据权利要求1所述的式I化合物的晶型α，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
4.根据权利要求1所述的式I化合物的晶型α，其特征在于，其差示扫描量热图基本上与图2一致。
5.根据权利要求1所述的式I化合物的晶型α，其特征在于，其热重分析图基本上与图3一致。
6.一种权利要求1～5中任一项所述的式I化合物的晶型α的制备方法，其特征在于，瑞卢戈利原料药先用与水互溶有机溶剂打浆，抽滤，所得滤饼再用卤代烃打浆，然后加入2-甲基四氢呋喃，减压蒸馏去除部分溶剂，然后再次加入2-甲基四氢呋喃，降温析晶，抽滤得到式I化合物的晶型α。
7.根据权利要求6所述的式I化合物的晶型α的制备方法，其特征在于，所述的与水互溶有机溶剂选自C3-5的酮类、C1-4的醇类或乙腈；所述的卤代烃为二氯甲烷。
8.根据权利要求7所述的式I化合物的晶型α的制备方法，其特征在于，所述的与水互溶有机溶剂选自丙酮、异丙
9.根据权利要求6所述的式I化合物的晶型α的制备方法，其特征在于，所述的降温析晶的温度为0～10℃。
10.根据权利要求6所述的式I化合物的晶型α的制备方法，其特征在于，所述的再次加入2-甲基四氢呋喃的体积与瑞卢戈利原料药质量比为2～5∶1。
...【技术特征摘要】
1.式i化合物的晶型α：
2.根据权利要求1所述的式i化合物的晶型α，其特征在于，所述的x选自1、2、3或4。
3.根据权利要求1所述的式i化合物的晶型α，其特征在于，其x射线粉末衍射图基本上与图1一致。
4.根据权利要求1所述的式i化合物的晶型α，其特征在于，其差示扫描量热图基本上与图2一致。
5.根据权利要求1所述的式i化合物的晶型α，其特征在于，其热重分析图基本上与图3一致。
6.一种权利要求1～5中任一项所述的式i化合物的晶型α的制备方法，其特征在于，瑞卢戈利原料药先用与水互溶有机溶剂打浆，抽滤，所得滤饼再用卤代烃打浆，然后加入2-甲基四氢呋喃，减压蒸馏去除部分溶剂，...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘松，陈伟涛，董宣，朱巧云，葛艳，陈琳，任英梅，刘雪芳，刘永强，龚彦春，
申请(专利权)人：南京威凯尔生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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