【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、沙利度胺类似物治疗血液系统恶性肿瘤的临床疗效表明，小分子诱导的蛋白降解已成为强有力的治疗策略。沙利度胺类似物(包括来那度胺和泊马度胺)调节cullin真正有趣的新基因(ring)连接酶4-cereblon(crbn)(crl4crbn)e3泛素连接酶的活性，以募集和泛素化新底物，包括ikaros家族锌指1(ikzf1)、ikzf3和酪蛋白激酶1-α(ck1α)，这导致它们被蛋白酶体降解(kronke et al.,science 343:301-305(2014)；lu et al.,science343:305-309(2014)；kronke et al.,nature 523:183-188(2015))。诱导蛋白降解的其他小分子包括芳基磺酰胺，其以crl4-dna损伤结合蛋白1(ddb1)和cul4相关因子15(dcaf15)(crl4dcaf15)依赖的方式促进rna结合基序蛋白39(rbm39)的破坏(han et al.,science356:eaal3755(2017))。
2、其他类型的小分子包括异双功能降解剂(也称为protac)(toure etal.,angew.chem.int.ed.engl.55:1966-1973(2016))，已被开发用于广泛的靶标，包括激酶(huang et al.,cell chem.biol.25:88-99(2018))、核受体(bondeson et al.,nat.chem.biol.11:611-617(2015))和表观遗传酶(wint
3、虽然降解剂对一些靶蛋白已显示出显著的功效和持续的耗竭，但已证明这种方法对其他蛋白不起作用。一个这种实例是b细胞淋巴瘤6(bcl6)蛋白，对于该蛋白，异双功能降解剂已显示出不足以进行靶标调节以诱导生长抑制(mccoull et al.,acs chem.biol.13:3131-3141(2018))。
4、bcl6最初被识别为弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)中受染色体易位影响的基因座。目前已知它在许多淋巴瘤中广泛表达。它在淋巴瘤形成中的作用源于其在体液免疫系统中的功能，其中bcl6的上调是体液免疫应答期间生发中心(gc)形成所必需的(ye et al.,nat.genet.16:161-170(1997)；dent et al.,science 276:89-92(1997))。gc是响应抗原刺激而形成的瞬时结构。在gc内，b细胞耐受大量增殖和dna编辑酶aicda的诱变作用，以进行免疫球蛋白亲和力成熟(klein et al.,nat.rev.immunol.8:22-33(2008))。这些活性由bcl6协调并依赖于bcl6，bcl6是强转录抑制因子，其沉默数百种基因。其中一些靶基因控制dna损伤感知(即atr、chek1、tp53、arf)和增殖检查点(即cdkn1a、cdkn1b、cdkn2a、cdkn2b、pten)(hatzi et al.,trends mol.med.20:343-352(2014))。bcl6还抑制退出gc反应和浆细胞分化所需的基因(例如，irf4、prdm1)。这确保gc b细胞有足够的时间获得其免疫球蛋白基因的体细胞超突变。因此，这些靶基因的失调抑制可以导致b细胞的恶性转化。
5、bcl6还抑制gc b细胞中的许多致癌基因，包括myc、bcl2、bmi1和ccnd1(ci etal.,blood 113:5536-5548(2009))。通过该功能，bcl6可以减轻其自身的促癌检查点抑制作用，从而降低gc b细胞恶性转化的可能性。这种作用在bcl2或myc易位的存在下被消除，这些易位通过异常的调控元件驱动这些致癌基因的表达。myc和/或bcl2与bcl6一起存在(无论是否发生易位)显然是有害的，因为它通过bcl6为b细胞提供检查点的同时抑制，以及myc和bcl6的促生长和存活作用(cardenas etal.,clin.cancer res.23:885-893(2017))。在正常的免疫应答中，通过cd40诱导的erk信号传导破坏bcl6转录复合物以及irf4和prdm1下调bcl6 mrna来终止bcl6功能(polo et al.,blood 112:644-651(2008))。bcl6功能的终止是b细胞退出gc反应所必需的。
6、bcl6是靶向非霍奇金淋巴瘤(例如弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)(cerchietti etal.,cancer cell 17:400-411(2010)；cardenas et al.,j.clin.invest.126:3351-3362(2016))和滤泡性淋巴瘤(bosga-bouwer et al.,genes chromosomes cancer 44:301-304(2005))的有前景的药物靶标。由于体细胞bcl6易位、外显子突变、启动子突变或调节通路突变导致的bcl6表达病理性增加是b细胞恶性肿瘤的常见驱动因素(hatzi et al.,trendsmol.med.20:343-352(2014))。在基因工程小鼠中，bcl6的过表达足以驱动淋巴瘤发展(cattoretti et al.,cancer cell 7:445-455(2005))。bcl6充当主转录阻遏物，使生发中心(gc)b细胞快速表达并耐受由免疫球蛋白基因过度突变和类别转换重组引起的基因组不稳定性(hatzi et al.,trends mol.med.20:343-352(2014))。bcl6抑制涉及dna损伤反应(ranuncolo et al.,blood cells mol.dis.41:95-99(2008))、细胞周期检查点(tunyaplin et al.,j.immunol.173:1158-1165(2004))和分化(phan et al.,nat.immunol.6:1054-1060(2005))的广泛范围的基因。如预期，淋巴瘤细胞中bcl6的敲除导致肿瘤停滞(schlager et al.,oncotarget 11:875-890(2020))。几种靶向bcl6的肽和小分子抑制剂已在体内显示疗效，但仅在高浓度下有效，这限制了它们转化为临床治疗剂(cerchietti et al.,cancer cell 17:400-411(2010)；cardenas et al.,j.clin.invest.126:3351-3362(2016))。
7、广泛复合物/tramt本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有式I所示结构的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是O。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是CH2。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是CH2。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是O。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是NH。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中n是0。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中n是1。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中n是2。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2各自是H。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2各自是卤素。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R1和R2各自是F。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中X1是N。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是卤素。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R3是Cl或F。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中X2是CH。>
17.根据权利要求1所述的化合物，其中A是并且式(I)的化合物具有式I-1的结构，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R5是甲基。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中X3是CH。
20.根据权利要求17所述的化合物，其中R6是–L1CR14R15R16。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中L1是-O-(C1)亚烷基。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中R14和R15与它们所附接的相同碳原子一起形成C＝O。
23.根据权利要求20所述的化合物，其中R16是甲基、OH、NH2或NHMe。
24.根据权利要求17所述的化合物，其具有式I-1a的结构，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
25.根据权利要求1所述的化合物，其中A是并且式(I)的化合物具有式I-2的结构，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R5是甲基。
27.根据权利要求25所述的化合物，其中R7是–(CH2)2W1W2。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中W1是CR19R19’。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中R19和R19’均是甲基。
30.根据权利要求27所述的化合物，其中W2是CN、OH或NH2。
31.根据权利要求25所述的化合物，其中R7是H或甲基。
32.根据权利要求25所述的化合物，其具有式I-2a、I-2b或I-2c的结构：
33.根据权利要求1所述的化合物，其中A是并且式(I)的化合物具有式I-3的结构，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中R5是甲基。
35.根据权利要求33所述的化合物，其中R8是(C3-C6)环烷基，并且R8’是H。
36.根据权利要求33所述的化合物，其中A’是7元杂环基，其中所述杂环基含有选自N和O的2个杂原子，并且除了R8和R8’外，其任选地进一步被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代：氧代、(C1-C2)烷基、环丙基、螺环丙基、卤素、(C1-C2)卤代烷基、(C1-C2)烷氧基、NH2、CN和OH。
37.根据权利要求33所述的化合物，其具有式I-3a的结构，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
38.根据权利要求1所述的化合物，其中A是并且式(I)的化合物具有式I-4的结构，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
39.根据权利要求1所述的化合物，其中A是并且式(I)的化合物具有式I-5的结构，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
40.根据权利要求1所述的化合物，其中A是并且式(I)的化合物具有式I-6的结构，，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中R5是甲基。
42.根据权利要求40所述的化合物，其中m是1。
43.根据权利要求40所述的化合物，其中m是0。
44.根据权利要求40所述的化合物，其中X5不存在。
45.根据权利要求40所述的化合物，其中o是1。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中R10和R11各自是H，并且R10’和R11’与它们所附接的碳原子一起形成环丁基。
47.根据权...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种具有式i所示结构的化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中z是o。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中z是ch2。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中y是ch2。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中y是o。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中y是nh。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中n是0。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中n是1。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中n是2。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中r1和r2各自是h。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中r1和r2各自是卤素。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中r1和r2各自是f。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中x1是n。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中r3是卤素。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中r3是cl或f。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中x2是ch。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中a是并且式(i)的化合物具有式i-1的结构，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中r5是甲基。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中x3是ch。
20.根据权利要求17所述的化合物，其中r6是–l1cr14r15r16。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中l1是-o-(c1)亚烷基。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中r14和r15与它们所附接的相同碳原子一起形成c＝o。
23.根据权利要求20所述的化合物，其中r16是甲基、oh、nh2或nhme。
24.根据权利要求17所述的化合物，其具有式i-1a的结构，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
25.根据权利要求1所述的化合物，其中a是并且式(i)的化合物具有式i-2的结构，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中r5是甲基。
27.根据权利要求25所述的化合物，其中r7是–(ch2)2w1w2。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中w1是cr19r19’。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中r19和r19’均是甲基。
30.根据权利要求27所述的化合物，其中w2是cn、oh或nh2。
31.根据权利要求25所述的化合物，其中r7是h或甲基。
32.根据权利要求25所述的化合物，其具有式i-2a、i-2b或i-2c的结构：
33.根据权利要求1所述的化合物，其中a是并且式(i)的化合物具有式i-3的结构，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中r5是甲基。
35.根据权利要求33所述的化合物，其中r8是(c3-c6)环烷基，并且r8’是h。
36.根据权利要求33所述的化合物，其中a’是7元杂环基，其中所述杂环基含有选自n和o的2个杂原子，并且除了r8和r8’外，其任选地进一步被独立地选自以下的一个或更多个...
【专利技术属性】
技术研发人员：L·H·琼斯，黄皇，刘颖鹏，车健为，尼基·孔若曦，
申请(专利权)人：丹娜法伯癌症研究院，
类型：发明
国别省市：
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