一类PRMT5-MTA抑制剂制造技术

技术编号：44527436 阅读：4 留言：0更新日期：2025-03-07 13:18

本发明专利技术提供了一类具有PRMT5‑MTA抑制活性的化合物，具体地，本发明专利技术提供了一种式（I）所示的具有PRMT5‑MTA抑制活性的化合物。所述的化合物可以被用于制备治疗PRMT5‑MTA活性相关的疾病的药物组合物。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化合物领域，具体地，本专利技术提供了一类用于抑制prmt5-mta的化合物，及其用于药物组合物的用途。

技术介绍

1、基因表达的表观遗传调控是蛋白质产生和细胞分化的重要生物学决定因素，在许多人类疾病中起着重要的致病作用。

2、表观遗传调控涉及遗传物质的可遗传修饰而不改变其核苷酸序列。通常，表观遗传调控由dna和蛋白质(例如组蛋白)的选择性和可逆修饰(例如甲基化)介导，这些修饰控制染色质转录活性和非活性状态之间的构象转变。这些共价修饰可以由甲基转移酶(例如prmt5)等酶控制，其中许多与可能导致人类疾病的特定遗传改变有关。prmt5在增殖性疾病、代谢性疾病和血液疾病等疾病中发挥作用。

3、prmt5是一种已知的细胞必需基因，条件性prmt5敲除和sirna敲除研究表明，正常组织中的prmt5抑制与一系列疾病相关(例如，全血细胞减少症、不孕症、骨骼肌丧失、心脏肥大)。因此，需要新的策略来利用这种代谢脆弱性并优先针对mtap缺失肿瘤中的prmt5，同时在正常组织中保留prmt5(mtapwt)。用mta协同小分子抑制剂靶向prmt5可以优先靶向prmt5的mta结合状态，富含mtap缺失肿瘤细胞，同时提供优于mtap完整且mta水平低的正常细胞的治疗指数。

4、因此，本领域需要提供新的靶向mtap缺失肿瘤中的prmt5的小分子化合物。

技术实现思路

1、本专利技术的目的是提供一类新的靶向mtap缺失肿瘤中的prmt5的小分子化合物。</p>

2、本专利技术的第一方面，提供了一种如下式i所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

3、

4、其中，

5、a环为取代或未取代的5元杂环或5元杂芳环；

6、r1选自下组：未取代或卤代的c1-c6烷基；

7、r2选自下组：h、未取代或卤代的c1-c6烷基；

8、r3选自下组：h、未取代或卤代的c1-c6烷基；

9、除非特别说明，上述各式中，所述的取代指对应基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基所取代：卤素、未取代或卤代的c1-c6烷基。

10、在另一优选例中，所述的为选自下组的结构：

11、。

12、在另一优选例中，所述的r1为c1-c6烷基。

13、在另一优选例中，所述的r2为h或c1-c6烷基。

14、在另一优选例中，所述的r3选自下组：h、c1-c6烷基。

15、在另一优选例中，所述的为选自下组的结构：

16、。

17、在另一优选例中，所述的化合物选自下组：

18、。

19、在本专利技术的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效量的如第一方面所述的化合物、其可药用的盐、外消旋体、光学异构体、立体异构体或互变异构体中的一种或多种，以及一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。

20、在本专利技术第三方面，提供了一种如第一方面所述的化合物、其外消旋体、光学异构体或可药用盐在制备治疗或预防与prmt5的基因水平异常或表达异常(如对应的核酸突变、缺失，或所述的甲基转移酶产生异位或融合或过高表达)相关的疾病的药物中的用途。

21、在另一优选例中，所述的疾病为恶性肿瘤或癌症，可选自下组：卵巢癌、肺癌、淋巴癌、胶质母细胞瘤、结肠癌、黑色素瘤、恶性外周神经鞘瘤（mpnst)、食道癌（例如，食道鳞状细胞癌或食道腺癌）、膀胱癌（例如，膀胱癌、尿路上皮癌）、间皮瘤、非小细胞肺癌（nsclc；例如肺鳞癌或肺腺癌）、星形细胞瘤、未分化多形性肉瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、白血病、头颈癌、胃腺癌、粘液纤维肉瘤、胆管肉瘤以及脑癌、胃癌、肾癌、乳腺癌、子宫内膜癌、泌尿道癌、肝癌、软组织癌、胸膜癌和大肠癌或肉瘤。

22、本专利技术的第四方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效量的如前述任一方面所述的化合物、其可药用的盐、外消旋体、光学异构体、立体异构体或互变异构体中的一种或多种，以及一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。

23、本专利技术的第五方面，提供了一种如前述任一方面所述的化合物、其外消旋体、光学异构体或可药用盐在制备治疗或预防与prmt5的基因水平异常或表达异常(如对应的核酸突变、缺失，或所述的甲基转移酶产生异位或融合或过高表达)相关的疾病的药物中的用途。

24、在另一优选例中，所述的疾病选自下组：所述疾病或病症卵巢癌、肺癌、淋巴癌、胶质母细胞瘤、结肠癌、黑色素瘤、胃癌、胰腺癌或膀胱癌。

25、应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

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【技术保护点】

1.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的为选自下组的结构：。

3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R1为C1-C6烷基。

4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R2为H或C1-C6烷基。

5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R3选自下组：H、C1-C6烷基。

6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的为选自下组的结构：或。

7.如权利要求1-6任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自下组：

8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防与PRMT5的基因水平异常或表达异常相关的疾病的药物中的用途。

9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的疾病为恶性肿瘤或癌症，可选自下组：卵巢癌、肺癌、淋巴癌、胶质母细胞瘤、结肠癌、黑色素瘤、恶

10.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物含有治疗有效量的如权利要求1-7任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。

...

【技术特征摘要】

1.一种如下式i所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的为选自下组的结构：。

3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的r1为c1-c6烷基。

4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的r2为h或c1-c6烷基。

5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的r3选自下组：h、c1-c6烷基。

6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的为选自下组的结构：或。

7.如权利要求1-6任一所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自下组：

8.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：王龙，刘依林，富兴年，王猛，米沅，吴海平，
申请(专利权)人：赛岚杭州生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：

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