【技术实现步骤摘要】
本申请涉及生物医药，具体涉及一种抗tl1a抗体及其制备方法和应用。
技术介绍
1、肿瘤坏死因子样配体1a（tumor necrosis factor-like ligand 1a，tl1a），也称为血管内皮生长抑制因子（vegi）-251以及tnfsf15（肿瘤坏死因子超家族15），是配体肿瘤坏死因子超家族（tnfsf）的成员，由migone等人于2002年发现。人tl1a由251个氨基酸组成：35个在细胞质结构域，24个在跨膜区域，192个在细胞外结构域。tl1a是一种ii型跨膜蛋白，通过tnf同源结构域（thd）相互作用自组装成稳定的三聚体，tl1a主要以膜结合形式（mtl1a）表达，形成稳定的三聚体，随后通过选择性剪接或金属蛋白酶（如tnf-α转换酶（tace））切割产生可溶性tl1a(stl1a)。
2、tl1a在不同的免疫细胞(如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、t细胞)和非免疫细胞(如滑膜成纤维细胞、内皮细胞)中表达。tl1a与死亡受体3 (dr3)竞争性结合，为下游信号通路提供刺激信号，进而调控效应细胞的增殖、活化、凋亡和细胞因子、趋化因子的产生。研究发现，tl1a在自身免疫性疾病中异常表达，包括类风湿关节炎、炎症性肠病(ibd)、银屑病、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮和强直性脊柱炎。
3、dr3是一种i型跨膜蛋白，成骨细胞能够产生跨膜和可溶性形式的dr3。在静息t细胞中，dr3以可溶性形式表达，保护细胞免于凋亡。活化的t细胞表达跨膜dr3，它激活受体，导致细胞凋亡或nf-κb等转录因子的
4、炎症性肠病(inflammatory bowel diseases, ibd) 是一组慢性、复发性、炎症性肠道紊乱疾病, 其典型特征为肠炎和上皮损伤。严重者可导致住院和手术，死亡率低，但需终身治疗。ibd主要包括克罗恩病(crohn’s disease, cd)和溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis, uc)，这两种疾病在临床和病理特征上既有重叠又有区别。在ibd患者中，tl1a在血清和肠道组织中的表达均增加，并且与疾病活动度相关。dr3在这些患者的固有肠层淋巴细胞中，特别是t细胞中的表达也增加。此外，研究表明回肠炎小鼠tl1a主要表达于回肠壁的cd11c high树突状细胞上。dcs上表达的tl1a和淋巴细胞上表达的dr3之间的相互作用可能通过促进干扰素-γ（ifn-γ）的过度分泌而在ibd的发病机制中发挥重要作用。tl1a上调趋化因子受体导致骨髓来源的树突状细胞（bmdcs）功能增强，包括tl1a对bmdcs中t细胞依赖的刺激，加重葡聚糖硫酸钠（dss）诱导的结肠炎。tl1a/dr3通路已成为粘膜免疫的重要模块，它参与维持肠道稳态，但也关键参与炎症性肠病（ibd）患者发生的慢性炎症反应的发展和维持。研究报道，在ibd、类风湿性关节炎和银屑病等炎症性疾病中，tl1a的表达及其两个受体上调，tl1a/dr3信号促进疾病进展。
5、tl1a表达增加和/或tl1a基因多态性与各种自身免疫性疾病和炎症性疾病的发病机制有关。对自身免疫性疾病小鼠模型和tl1a或dr3转基因小鼠的分析表明，tl1a-dr3相互作用在t细胞依赖性自身免疫性疾病的局部炎症中起重要作用。因此，tl1a将先天免疫应答与适应性免疫应答联系起来，并在自身免疫性疾病和炎症性疾病的诱导中起关键作用。这些表明，抑制tl1a-dr3相互作用是改善自身免疫性疾病个体靶器官局部炎症的有效治疗策略。除了炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病），抑制tl1a-dr3，还可能是牛皮藓、银屑病、原发性胆汁性肝硬化以及系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎等疾病的治疗策略。
6、因此，需要开发抗tl1a抗体以满足临床的需求。
技术实现思路
1、基于此，有必要提供一种抗tl1a抗体及其制备方法和应用。
2、本申请的第一方面提供一种抗tl1a抗体，其包含重链可变区和轻链可变区，其中，所述重链可变区包含氨基酸序列如seq id no: 11~13所示的hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区包含氨基酸序列如seq id no: 14~16所示的lcdr1、lcdr2和lcdr3；或，
3、所述重链可变区包含氨基酸序列如seq id no: 17~19所示的hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区包含氨基酸序列如seq id no: 20~22所示的lcdr1、lcdr2和lcdr3；或，
4、所述重链可变区包含氨基酸序列如seq id no: 23~25所示的hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区包含氨基酸序列如seq id no: 26~28所示的lcdr1、lcdr2和lcdr3；或，
5、所述重链可变区包含氨基酸序列如seq id no: 29~31所示的hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区包含氨基酸序列如seq id no: 32~34所示的lcdr1、lcdr2和lcdr3；或，
6、所述重链可变区包含氨基酸序列如seq id no: 35~37所示的hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述轻链可变区包含氨基酸序列如seq id no: 38~40所示的lcdr1、lcdr2和lcdr3。
7、在一些实施方式中，所述重链可变区包含重链可变区框架区fr，所述轻链可变区包含轻链可变区框架区fr，其中，所述重链可变区框架区fr为人源或鼠源的重链可变区框架区fr，和/或，所述轻链可变区框架区fr为人源或鼠源的轻链可变区框架区fr。
8、在一些实施方式中，所述重链可变区的氨基酸序列如seq id no: 1所示，所述轻链可变区的氨基酸序列如seq id no: 2所示；或，
9、所述重链可变区的氨基酸序列如seq id no: 3所示，所述轻链可变区的氨基酸序列如seq id no: 4所示；或，
10、所述重链可变区的氨基酸序列如seq id no: 5所示，所述轻链可变区的氨基酸序列如seq id no: 6所示；或，
11、所述重链可变区的氨基酸序列如seq id no: 7所示，所述轻链可变区的氨基酸序列如seq id no: 8所示；或，
12、所述重链可变区的氨基酸序列如seq id no: 9所示，所述轻链可变区的氨基酸序列如seq id no: 10所示。
13、在一些实施方式中，所述抗tl1a抗体为单克隆抗体。
14、本申请的第二方面提供一种核酸分子，所述核酸分子编码本申请第一方面所述的抗tl1a抗体。
15、本申请的第三方面提供一种表达载体，所述表达载体包含本申请第二方面所述的核酸分子。
16、本申请的第四方面提本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗TL1A抗体，其特征在于，其包含重链可变区和轻链可变区，其中，
2.如权利要求1所述的抗TL1A抗体，其特征在于，所述重链可变区包含重链可变区框架区FR，所述轻链可变区包含轻链可变区框架区FR，其中，所述重链可变区框架区FR为人源或鼠源的重链可变区框架区FR，和/或，所述轻链可变区框架区FR为人源或鼠源的轻链可变区框架区FR。
3.如权利要求2所述的抗TL1A抗体，其特征在于，所述重链可变区的氨基酸序列如SEQID NO: 1所示，所述轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO: 2所示；或，
4.如权利要求1~3任一项所述的抗TL1A抗体，其特征在于，所述抗TL1A抗体为单克隆抗体。
5.一种核酸分子，其特征在于，所述核酸分子编码如权利要求1~4任一项所述的抗TL1A抗体。
6.一种表达载体，其特征在于，所述表达载体包含如权利要求5所述的核酸分子。
7.一种细胞，其特征在于，所述细胞包含如权利要求6所述的表达载体。
8.一种制备权利要求1~4任一项所述的抗TL1A抗体的方法，其特征在于
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1~4任一项所述的抗TL1A抗体以及药学上可接受的赋形剂。
10.一种TL1A检测产品，其特征在于，所述TL1A检测产品包含权利要求1~4任一项所述的抗TL1A抗体。
11.一种检测TL1A的方法，其特征在于，包含将权利要求1~4任一项所述的抗TL1A抗体与待测样品反应。
12.如权利要求1~4任一项所述的抗TL1A抗体、如权利要求5所述的核酸分子、如权利要求6所述的表达载体、如权利要求7所述的细胞或如权利要求所述9的药物组合物在制备与TL1A相关的疾病治疗药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种抗tl1a抗体，其特征在于，其包含重链可变区和轻链可变区，其中，
2.如权利要求1所述的抗tl1a抗体，其特征在于，所述重链可变区包含重链可变区框架区fr，所述轻链可变区包含轻链可变区框架区fr，其中，所述重链可变区框架区fr为人源或鼠源的重链可变区框架区fr，和/或，所述轻链可变区框架区fr为人源或鼠源的轻链可变区框架区fr。
3.如权利要求2所述的抗tl1a抗体，其特征在于，所述重链可变区的氨基酸序列如seqid no: 1所示，所述轻链可变区的氨基酸序列如seq id no: 2所示；或，
4.如权利要求1~3任一项所述的抗tl1a抗体，其特征在于，所述抗tl1a抗体为单克隆抗体。
5.一种核酸分子，其特征在于，所述核酸分子编码如权利要求1~4任一项所述的抗tl1a抗体。
6.一种表达载体，其特征在于，所述表达载体包含如权利要求5所述的核酸分子...
【专利技术属性】
技术研发人员：周祥山，钟山，陈波，洪坡，董洁娴，李静荣，郭昵宁，白贵荣，梅杏子，王小龙，周加滔，刘月红，方春，
申请(专利权)人：华润生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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