【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于原料药合成，具体涉及一种阿哌沙班的制备方法。
技术介绍
1、阿哌沙班是一种强效、可逆、高选择性的xa因子抑制剂，主要用于多种血栓栓塞性疾病的临床使用，包括降低非瓣膜性心房颤动的卒中风险、髋关节或膝关节置换手术后的血栓预防、深静脉血栓形成或肺栓塞的治疗以及预防复发性深静脉血栓形成和肺栓塞。目前已成为了临床应用最广泛的口服抗凝血药物之一。
2、阿哌沙班的合成工艺路线报道较多，如采用易燃、易吸潮变质且价格昂贵的超强碱叔丁基锂，不利于工业化生产；或采用还原剂(钯碳、硼氢化钠/硫酸铜)进行还原，但pd/c价格昂贵，且还原过程中产生大量选择性还原双键产物杂质，硼氢化钠/硫酸铜会产生大量的过度还原杂质；或采用铁粉或锌粉，会产生大量固废，严重污染环境；或采用硫化钠还原法，硫化钠气味大，工艺废水量大，对环境不友好，且由于体系强碱性使得制备得到的化合物纯度不高，常混有杂质较难除去；或在甲醇钠和甲酰胺体系下发生氨解，在后处理过程中产生大量的含氮废水，不利于环保，而且，通过该方法得到的阿哌沙班大约有2.5％左右的阿哌沙班酸生成，由于其结构与阿哌沙班类似，很难精制除去；或采用25％氨水作为氨化试剂进行阿哌沙班乙酯的氨解，反应过程中使用大量氨水，后处理过程中，产生大量含氮废水。
3、因此，亟需一种无需采用叔丁基锂或氢化钠强碱，钯碳催化剂，成本低、且产品纯度、收率高的阿哌沙班的制备方法。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种阿哌沙班的制备方法。本专利技术提供的制备
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
3、本专利技术提供了一种阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：
4、(1)将对甲氧基苯胺的盐酸水溶液和亚硝酸钠水溶液通过连续流设备进行重氮化反应，得到中间产物3；
5、(2)将所述步骤(1)得到的中间产物3、醋酸钠水溶液与2-氯代乙酰乙酸乙酯的醇溶液通过连续流设备进行japp-klingmann腙合反应，得到中间产物5；
6、(3)将5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1h)-吡啶酮、三氯化铁、活性炭、第一溶剂和水合肼混合，进行硝基还原反应，得到中间产物7；
7、(4)将所述步骤(3)得到的中间产物7、第二溶剂、三乙胺和5-氯戊酰氯混合，进行酰胺化反应，得到中间产物9；
8、(5)将所述步骤(4)得到的中间产物9与叔丁醇钾混合，进行环合反应，得到中间产物10；
9、(6)将所述步骤(5)得到的中间产物10、所述步骤(2)得到的中间产物5、碘化钾、三乙胺和第三溶剂混合，进行1,3-偶极环加成反应，再加入浓盐酸进行吗啉消除反应，得到中间产物11；
10、(7)将所述步骤(6)得到的中间产物11、无水乙醇和氨气混合，进行氨解反应，得到阿哌沙班；
11、所述步骤(1)和步骤(3)没有时间先后顺序。
12、优选地，所述步骤(3)中5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1h)-吡啶酮、三氯化铁、活性炭和水合肼的物质的量之比为1：(0.4～0.6)：(2.5～2.6)：(1.9～2.1)。
13、优选地，所述步骤(3)中5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1h)-吡啶酮的物质的量和第一溶剂的体积比为1mol：(3000～3100)ml。
14、优选地，所述步骤(4)中中间产物7、三乙胺和5-氯戊酰氯的物质的量之比为(0.8～0.9)：(1～1.1)：(1～1.1)。
15、优选地，所述步骤(4)中中间产物7的物质的量与第二溶剂的体积比为(0.8～0.9)mol：(1300～1310)ml。
16、优选地，所述步骤(4)中酰胺化反应的温度为0～10℃，酰胺化反应的时间为1～3h。
17、优选地，所述步骤(4)中中间产物7和步骤(5)中叔丁醇钾的物质的量之比为(0.8～0.9)：(1～1.1)。
18、优选地，所述步骤(6)中中间产物10、中间产物5、碘化钾和三乙胺的物质的量之比为(0.8～0.9)：(0.9～1.0)：(0.08～0.09)：(1～1.1)。
19、优选地，所述步骤(6)中中间产物10的物质的量和浓盐酸的体积比为(0.8～0.9)mol：(140～150)ml。
20、优选地，所述步骤(7)中中间产物11和氨气的质量比为(2.7～3.0)：1。
21、本专利技术提供了一种阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：(1)将对甲氧基苯胺的盐酸水溶液和亚硝酸钠水溶液通过连续流设备进行重氮化反应，得到中间产物3；(2)将所述步骤(1)得到的中间产物3、醋酸钠水溶液与2-氯代乙酰乙酸乙酯的醇溶液通过连续流设备进行japp-klingmann腙合反应，得到中间产物5；(3)将5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1h)-吡啶酮、三氯化铁、活性炭、第一溶剂和水合肼混合，进行硝基还原反应，得到中间产物7；(4)将所述步骤(3)得到的中间产物7、第二溶剂、三乙胺和5-氯戊酰氯混合，进行酰胺化反应，得到中间产物9；(5)将所述步骤(4)得到的中间产物9与叔丁醇钾混合，进行环合反应，得到中间产物10；(6)将所述步骤(5)得到的中间产物10、所述步骤(2)得到的中间产物5、碘化钾、三乙胺和第三溶剂混合，进行1,3-偶极环加成反应，再加入浓盐酸进行吗啉消除反应，得到中间产物11；(7)将所述步骤(6)得到的中间产物11、无水乙醇和氨气混合，进行氨解反应，得到阿哌沙班；所述步骤(1)和步骤(3)没有时间先后顺序。本专利技术采用连续流设备制备中间产物5，克服了间歇反应釜传热传质效率低的缺陷，在降低反应危险系数的同时，缩短反应时间，改善了产品质量，提高了产物收率；采用三氯化铁/活性炭-水合肼体系进行硝基还原，选择性好，提高产品纯度和收率；采用氨的乙醇溶液代替现有技术中的氨水、ch3ona/hcoonh2、混合酸酐-氨水等，克服了现有技术中酸杂质含量高、后处理“含氨废水”量大等缺陷，在提高产品质量的同时，降低了环保压力。实施例的结果显示，采用本专利技术制备方法时，阿哌沙班的hplc纯度为99.9％。
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1.一种阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮、三氯化铁、活性炭和水合肼的物质的量之比为1：(0.4～0.6)：(2.5～2.6)：(1.9～2.1)。
3.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1H)-吡啶酮的物质的量和第一溶剂的体积比为1mol：(3000～3100)mL。
4.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中中间产物7、三乙胺和5-氯戊酰氯的物质的量之比为(0.8～0.9)：(1～1.1)：(1～1.1)。
5.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中中间产物7的物质的量与第二溶剂的体积比为(0.8～0.9)mol：(1300～1310)mL。
6.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中酰胺化
7.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中中间产物7和步骤(5)中叔丁醇钾的物质的量之比为(0.8～0.9)：(1～1.1)。
8.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中中间产物10、中间产物5、碘化钾和三乙胺的物质的量之比为(0.8～0.9)：(0.9～1.0)：(0.08～0.09)：(1～1.1)。
9.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤(6)中中间产物10的物质的量和浓盐酸的体积比为(0.8～0.9)mol：(140～150)mL。
10.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤(7)中中间产物11和氨气的质量比为(2.7～3.0)：1。
...【技术特征摘要】
1.一种阿哌沙班的制备方法，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1h)-吡啶酮、三氯化铁、活性炭和水合肼的物质的量之比为1：(0.4～0.6)：(2.5～2.6)：(1.9～2.1)。
3.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-(4-硝基苯基)-2(1h)-吡啶酮的物质的量和第一溶剂的体积比为1mol：(3000～3100)ml。
4.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中中间产物7、三乙胺和5-氯戊酰氯的物质的量之比为(0.8～0.9)：(1～1.1)：(1～1.1)。
5.根据权利要求1所述的阿哌沙班的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中中间产物7的物质的量与第二溶剂的体积比为(0.8～0.9)mol：(1...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭长宝，刘英，牟春丽，辛静，
申请(专利权)人：济南健丰化工有限公司，
类型：发明
国别省市：
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