【技术实现步骤摘要】
本申请涉及一种乙酰乙酸异丙酯的合成方法，属于药物中间体合成。
技术介绍
1、乙酰乙酸异丙酯又名3-氧代丁酸异丙酯，3-丁酮酸异丙酯，是一重要的医药、农药中间体，主要用于合成包括阿折地平、尼莫地平等降压药，也可用于稀虫磷杀虫剂的合成。
2、
3、近年来，由于安全环保等产业化要求的提升，加之市场的一些垄断及资本操作，导致乙酰乙酸异丙酯的供应较少，并且价格昂贵，对于相应的医药和农药终产品的稳定生产是一个比较大的挑战。
4、目前，合成乙酰乙酸异丙酯的方法主要有以下几种：
5、1.由乙酸异丙酯经过克莱森缩合制备
6、由两分子的乙酸异丙酯进行克莱森缩合可以得到乙酰乙酸异丙酯，反应如下：
7、
8、通过克莱森缩合直接制备乙酰乙酸异丙酯，一般需要强碱(如钠)等催化并配以高温条件，反应剧烈，副产物氢气等安全风险大，且使用该法直接缩合制备乙酰乙酸异丙酯时，强碱高温条件容易发生副反应，生成丙酮、异丙醚、多聚物等杂质。
9、2、由异丙醇跟双乙烯酮制备
10、“乙酰乙酸异丙酯的合成”(贾倍焕等，《河北师范大学学报(自然科学版)》，1990年第1期101-103)通过双乙烯酮、异丙醇、浓硫酸在回流条件下反应得到乙酰乙酸异丙酯，反应如下：
11、
12、“双乙烯酮与异丙醇的催化反应”(宋立贤等，《化学试剂》，1995年第3期169-170)用磷酸、三乙胺作为反应催化剂，同样能够实现双乙烯酮与异丙醇的酯化-开环反应得到乙酰乙酸异丙
13、另外，双乙烯酮的稳定性较差，较为活泼，需要0～8℃的运输和储存条件，对于放大生产的制约较大，在高温碱性等条件下，双乙烯酮易发生自身水解和缩合降解：
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15、使用双乙烯酮合成乙酰乙酸异丙酯，物料的运输存储比较麻烦，双乙烯酮为高毒化学品，有强烈的催泪，辛辣的刺激性，使用不方便，另外就是一般使用双乙烯酮合成乙酰乙酸酯，需要对原料进行纯化才能达到较好的转化率，原料的副反应多，工业化制约大。
16、3、氯代丙酮+co+异丙醇反应
17、“pdcl2/bu4ni:an efficient and ligand-free catalyst for thealkoxycarbonylation of organic chlorides”(lei,yizhu，etal，journal of molecularcatalysis a:chemical,2014,392:105-111)以pdcl2和四丁基碘化铵为复合催化剂，实现氯代物的烷氧羰基化反应，即通过氯代丙酮与co、异丙醇在pdcl2/bu4ni的催化下，高效地合成乙酰乙酸异丙酯，反应如下：
18、
19、该反应的转化率为72.3％，考虑反应中使用氯代丙酮试剂价格偏高，并且催化剂昂贵，碱量过量等因素，合成成本高，工业化应用价值几乎忽略。
20、4、乙酰乙酸甲酯与异丙醇反应
21、“bf3-oet2：an efficient catalyst for transesterification ofβ-ketoesters”提及使用三氟化硼-乙醚为催化剂，在甲苯回流条件下，通过乙酰乙酸甲酯与异丙醇反应，可以酯交换得到乙酰乙酸异丙酯，反应如下：
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23、该方案使用0.15当量的bf3-oet2反应5小时，转化率能达到87％，但在重现实验中中申请人发现并未有很完全的转化，并且体系中产生较多的酸和其他组分，对设备的腐蚀大。考虑bf3与异丙醇可以反应生成硼酯和hf，对设备材质要求高，工业化意义不大。
24、5、乙酰乙酸乙酯与异丙醇反应
25、pl159100b1中提及一种通过酯交换反应，由低级伯醇的乙酰乙酸酯制备高级仲醇的乙酰乙酸酯的方法，其示例中介绍由乙酰乙酸乙酯与异丙醇，在长时间的平衡反应后反复蒸馏去除乙醇，得到乙酰乙酸异丙酯，反应如下：
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27、该方法中未说明使用催化剂，故而酯交换反应时间长，达50～70小时，并且长时间的反应并不能保证乙酰乙酸乙酯的转化率，通过多次精馏分离的方法才能做到比较可观的转化率。显然，该方法因为其效率低，转化率低下而不适合工业化的放大应用。
28、综上所述，现有的合成乙酰乙酸异丙酯的方法，主要存在原料稳定性不足，安全性低，副反应多，转化率低，工业化转化困难，部分工艺使用昂贵催化剂，成本技经高等技术缺点，也限制了乙酰乙酸异丙酯的工业化生产。
技术实现思路
1、有鉴于此，本申请提供一种乙酰乙酸异丙酯的合成方法，不仅可以高效的合成乙酰乙酸异丙酯，且合成过程简单，反应安全性高，产物纯度高，原料便宜稳定。
2、具体地，本申请是通过以下方案实现的：
3、一种乙酰乙酸异丙酯的合成方法，其特征在于：以乙酰乙酸甲酯和异丙醇为原料，在浓硫酸和分子筛的催化作用下反应毕，精馏得到乙酰乙酸异丙酯，所述浓硫酸添加量为乙酰乙酸甲酯的质量的1～5％，分子筛添加量为乙酰乙酸甲酯的质量的3～10％。
4、上述过程的反应式表达如下：
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6、以乙酰乙酸甲酯为原料，与异丙醇反应，在浓硫酸和分子筛的催化作用下反应一段时间，然后通过精馏的方法得到纯度较高的乙酰乙酸异丙酯，整体收率达到80％左右。
7、进一步的，作为优选：
8、所述异丙醇与乙酰乙酸甲酯的添加质量比为5～20:1。反应毕连续精馏回收的过量异丙醇可以进行循环利用，因此优选的，所述异丙醇与乙酰乙酸甲酯的添加质量比为8～15:1。
9、乙酰乙酸异丙酯的合成反应中，使用浓硫酸-分子筛作为酯交换的催化剂，试剂简单，后处理操作方便。故所述浓硫酸添加量优选为乙酰乙酸甲酯的质量的2％，分子筛添加量优选为乙酰乙酸甲酯的质量的5％。
10、为了获取更佳的反应效果，将分子筛进行破碎化后使用更佳，故所述分子筛为4a分子筛粉末。
11、上述乙酰乙酸异丙酯的合成方法还可以具体为下述步骤：
12、步骤一，搭建设备：设备主要包括反应器、刮膜蒸发器、精馏塔釜、前份槽和正份槽，反应器一侧连接有入料管，另一侧通过料液管与刮膜蒸发器连接；刮膜蒸发器底部接出出料管与精馏塔釜连接，顶部接出回流管与反应器连接；精馏塔釜的精馏塔接出两个分流管，分别与前份槽和正份槽连接；
13、步骤二，乙酰乙酸甲酯、异丙醇、浓硫酸、分子筛经入料管进入反应器，升温至内温80～85℃，反应并蒸除副产物(主要为甲醇)，所得反应液经料液管连续进入刮膜蒸发器，浓缩蒸发的异丙醇经回流管回入反应器，浓缩液则经出料管进入精馏塔釜；
14、步骤三，检测到反应液中乙酰乙酸甲酯残留＜8％时，关闭出料管以及本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种乙酰乙酸异丙酯的合成方法，其特征在于：以乙酰乙酸甲酯和异丙醇为原料，在浓硫酸和分子筛的催化作用下反应毕，精馏得到乙酰乙酸异丙酯，所述浓硫酸添加量为乙酰乙酸甲酯的质量的1~5%，分子筛添加量为乙酰乙酸甲酯的质量的3~10%。
2.根据权利要求1所述的一种乙酰乙酸异丙酯的合成方法，其特征在于：所述异丙醇与乙酰乙酸甲酯的添加质量比为5~20:1。
3.根据权利要求1所述的一种乙酰乙酸异丙酯的合成方法，其特征在于：所述异丙醇与乙酰乙酸甲酯的添加质量比为8~15:1。
4.根据权利要求1所述的一种乙酰乙酸异丙酯的合成方法，其特征在于：所述浓硫酸添加量为乙酰乙酸甲酯的质量的2%，分子筛添加量为乙酰乙酸甲酯的质量的5%。
5.根据权利要求1所述的一种乙酰乙酸异丙酯的合成方法，其特征在于：所述分子筛为4A分子筛粉末。
6.根据权利要求1所述的一种乙酰乙酸异丙酯的合成方法，其特征在于，步骤如下：
7.根据权利要求6所述的一种乙酰乙酸异丙酯的合成方法，其特征在于：步骤四中，正份槽内装有抑制乙酰乙酸异丙酯降解和聚合的固体酸
8.根据权利要求7所述的一种乙酰乙酸异丙酯的合成方法，其特征在于：所述固体酸为苯乙烯-磺酸型树脂。
9.根据权利要求7所述的一种乙酰乙酸异丙酯的合成方法，其特征在于：所述固体酸的添加量为乙酰乙酸异丙酯质量的0.2~2%。
10.根据权利要求1~9任一项所述的一种乙酰乙酸异丙酯的合成方法，其特征在于：步骤四中，
...【技术特征摘要】
1.一种乙酰乙酸异丙酯的合成方法，其特征在于：以乙酰乙酸甲酯和异丙醇为原料，在浓硫酸和分子筛的催化作用下反应毕，精馏得到乙酰乙酸异丙酯，所述浓硫酸添加量为乙酰乙酸甲酯的质量的1~5%，分子筛添加量为乙酰乙酸甲酯的质量的3~10%。
2.根据权利要求1所述的一种乙酰乙酸异丙酯的合成方法，其特征在于：所述异丙醇与乙酰乙酸甲酯的添加质量比为5~20:1。
3.根据权利要求1所述的一种乙酰乙酸异丙酯的合成方法，其特征在于：所述异丙醇与乙酰乙酸甲酯的添加质量比为8~15:1。
4.根据权利要求1所述的一种乙酰乙酸异丙酯的合成方法，其特征在于：所述浓硫酸添加量为乙酰乙酸甲酯的质量的2%，分子筛添加量为乙酰乙酸甲酯的质量的5%。
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【专利技术属性】
技术研发人员：张志贤，朱庆国，蔡一凡，冯时宇，邱财运，周志奎，邱家军，
申请(专利权)人：浙江国邦药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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