【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物检测领域，涉及一种基于血浆表观修饰的5hmc肝内胆管癌疗效预测模型和包含该模型的用于检测肝内胆管癌患者靶免化治疗敏感性的试剂盒。
技术介绍
1、肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，icca)是一类起源于二级肝内胆管上皮细胞、仅次于肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，hcc)的第二常见的原发性肝癌，占原发性肝癌10％～15％，发病率在全世界范围内呈明显上升趋势。icca早期常无明显症状，大多数病人初诊即是晚期，失去手术机会。对于小部分(<20％)早期icca，根治性手术切除(包括肝移植)是最佳治疗方式，但术后1年复发率高达50％。对于大多数晚期icca病人，吉西他滨+奥沙利铂联合仑伐替尼及特瑞普利单抗的靶免化多药联合治疗方案可将icca中位生存时间延长至22.5个月，客观反应率可达80％，但依然存在不少疗效较差的患者。因此构建该靶免化治疗方案的疗效预测模型对于患者的治疗方案选择有重要临床价值。
2、dna甲基化(dnamethylation)是表观遗传领域中非常重要的研究方向，它能引起染色质结构、dna构象、dna稳定性及dna与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达，具有非常重要的生物学意义。5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mc)是真核生物中最常见的dna甲基化修饰。5mc羟甲基化生成的5hmc(5-hydroxymethylcytosine，5-hmc，5-羟甲基胞嘧啶)是5mc去甲基化过程中产生的重要的
3、专利文献cn201910026672.2公开了一种基于表观修饰的5hmc多分子标志物结直肠癌早期诊断模型，所检测的基因标志物包括：gbx2，fam84a，fam25b，lce1f，fbxl7，dbx1，krtap27-1，al353791.1，cebpd，ltb4r2，rp4-583p15.14，or5b2，rprm，rnase4，insl5，aurkc，l36a，ac017081.1，spa17，nbpf12，fabp1，cst8。通过高通量测序检测结直肠癌基因标志物中5-hmc的含量，从而判定胰腺癌是否存在。专利文献cn201910583680.7公开了一种用于预测转移性结直肠癌转化治疗疗效的基因集，其包括人类基因组中的下述10个基因位点：c18orf42、or10v1、atoh1、ac140061.12、tmem26、krtap4-2、pdk4、spag11b、sec31b、lilra5，这些基因位点的5hmc表观修饰水平预示转化治疗疗效，采用该基因集建立的数学模型可用于预测肝转移灶不可切除的转移性结直肠癌转化治疗疗效，帮助医生确定转化治疗方案，实施精准医疗。然而，目前临床上还缺乏有效的诊断手段用来判定哪些肝内胆管癌患者对靶免化治疗治疗具有敏感性，导致无法对其制定个性化诊疗方案、实施精准医疗。
技术实现思路
1、本研究组探索了可能用于预测肝内胆管癌靶免化疗效的生物标志物，包括筛选蛋白质和基因，最终发现三个基因位点adamts12、pp2d1和fign的5hmc化与肝内胆管癌患者对靶免化治疗敏感度存在一定关系，三者组成的集合能够用于预测肝内胆管癌患者是否对靶免化治疗敏感，我们首次构建了基于血浆表观修饰的5hmc预测肝内胆管癌靶免化疗效预测模型，类似的预测模型尚未见报道。因此，本专利技术包括如下技术方案：
2、本专利技术的第一个方面提供了一种用于建立肝内胆管癌靶免化治疗敏感性预测模型的基因组合(物)，其特征在于，包括下述基因、或者由下述基因组成：adamts12、pp2d1和fign。
3、这三个基因位点之间似乎不相关，但三者组合起来就能形成用于评估肝内胆管癌患者对靶免化治疗敏感性的生物标志物集合，这三个基因位点的5hmc表观修饰水平可以预示靶免化治疗疗效。
4、在一种实施方式中，上述靶免化治疗是指药物仑伐替尼+pd1单抗+吉西他滨+奥沙利铂的联合给药。
5、优选地，上述基因是5hmc修饰即5hmc化的基因adamts12、pp2d1和fign。
6、本专利技术的第二个方面提供了如上所述的基因组合(物)在建立肝内胆管癌靶免化治疗敏感性预测模型中的用途。即，如上所述的基因组合(物)可以用于肝内胆管癌患者对靶免化治疗敏感性的评估和预测。
7、本专利技术的第三个方面提供了一种肝内胆管癌靶免化治疗敏感性预测模型，其为如下式(1)所示的数学模型：
8、
9、其中：x＝w1y1+w2y2+w3y3+b；w是每个特征权重，此为每个基因的权重，y是每个特征的值，此处为各位点上的5hmc水平；score为评分；b为常数项，为8.21534438；y1、y2和y3分别是所述3个基因位点的5hmc水平即表达量，即y1对应于adamts12、y2对应于pp2d1、y3对应于fign；w1、w2和w3分别是对应于所述3个基因位点的权重因子，即w1是adamts12的权重因子、w2是pp2d1的权重因子、w3是fign的权重因子。w1是0.059264；w2是-0.958907、w2是0.056951；
10、判断肝内胆管癌靶免化治疗敏感性的分界标准是：当score大于0.5时，判定为患者对靶免化治疗不敏感、耐药或者治疗抵抗，不适用靶免化治疗；相反，当score小于等于0.5时，判定为治疗敏感，适用靶免化治疗。
11、上述数学模型/数学公式是使用正交验证及弹性网络建模得到的计算评分公式。
12、上述肝内胆管癌靶免化治疗敏感性预测模型中所述靶免化治疗是指药物仑伐替尼+pd1单抗+吉西他滨+奥沙利铂的联合给药。
13、优选地，上述肝内胆管癌靶免化治疗敏感性预测模型中的所述5hmc水平是指血浆中基因adamts12、pp2d1和fign的5hmc水平/表达量。
14、上述5hmc水平是通过5hmc-seal技术检测的患者血浆中3个特征基因adamts12、pp2d1和fign的5hmc水平。
15、可选地，上述肝内胆管癌靶免化治疗敏感性预测模型可以通过编程、通过数学软件包形式被输入计算机、基因检测装置比如illumina测序平台、血液检测设备或者人工智能(ai)医疗系统，从而预测患者是否对靶免化治疗敏感，方本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于建立肝内胆管癌靶免化治疗敏感性预测模型的基因组合物，其特征在于，包括下述基因、或者由下述基因组成：ADAMTS12、PP2D1和FIGN。
2.如权利要求1所述的基因组合物，其特征在于，所述靶免化治疗是指药物仑伐替尼+PD1单抗+吉西他滨+奥沙利铂的联合给药。
3.如权利要求1所述的基因组合物，其特征在于，所述基因是5hmC修饰即5hmC化的基因ADAMTS12、PP2D1和FIGN。
4.如权利要求1-3中任一项所述的基因组合物在建立肝内胆管癌靶免化治疗敏感性预测模型中的用途。
5.一种肝内胆管癌靶免化治疗敏感性预测模型，其为如下式(1)所示的数学模型：
6.权利要求5所述的肝内胆管癌靶免化治疗敏感性预测模型，其特征在于，所述靶免化治疗是指药物仑伐替尼+PD1单抗+吉西他滨+奥沙利铂的给药。
7.权利要求5所述的肝内胆管癌靶免化治疗敏感性预测模型，其特征在于，所述5hmc水平是指血浆中基因ADAMTS12、PP2D1和FIGN的5hmc水平。
8.权利要求5所述的肝内胆管癌靶免化治疗
9.一种检测肝内胆管癌患者靶免化治疗敏感性的试剂盒，其特征在于，包括：用于从生物样本中采集DNA和/或RNA的工具和试剂；
10.如权利要求1所述的试剂盒，其特征在于，所述生物样本选自机体组织、全血、血浆、血清、唾液、口腔黏膜、鼻咽分泌物、组织液、体液、尿液，优选血浆。
...【技术特征摘要】
1.一种用于建立肝内胆管癌靶免化治疗敏感性预测模型的基因组合物，其特征在于，包括下述基因、或者由下述基因组成：adamts12、pp2d1和fign。
2.如权利要求1所述的基因组合物，其特征在于，所述靶免化治疗是指药物仑伐替尼+pd1单抗+吉西他滨+奥沙利铂的联合给药。
3.如权利要求1所述的基因组合物，其特征在于，所述基因是5hmc修饰即5hmc化的基因adamts12、pp2d1和fign。
4.如权利要求1-3中任一项所述的基因组合物在建立肝内胆管癌靶免化治疗敏感性预测模型中的用途。
5.一种肝内胆管癌靶免化治疗敏感性预测模型，其为如下式(1)所示的数学模型：
6.权利要求5所述的肝内胆管癌靶免化治疗敏感性预测模型，其特征在于，所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：樊嘉，周俭，施国明，孟献龙，陆佳成，
申请(专利权)人：复旦大学附属中山医院，
类型：发明
国别省市：
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