【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及组蛋白去乙酰化酶6(hdac6)的选择性噁二唑系抑制剂及其在治疗各种疾病和病症中的用途。
技术介绍
1、真核细胞的遗传物质以复杂且动态的结构(染色质)组织化，该结构由dna及蛋白质所组成。染色质的主要蛋白质成分为组蛋白(碱性蛋白质)，其与dna相互作用而形成染色质的基本结构单元，即核小体，该核小体为细胞核内染色体紧缩的第一层级。碱性组蛋白残基与dna酸性残基之间的相互作用在确定核小体紧缩以及相关的dna对于调节复制和转录的分子复合物的可及性上至关重要。此相互作用主要受组蛋白乙酰化程度的影响。组蛋白n末端赖氨酸残基的去乙酰化能使胺基团质子化，胺基团带正电荷，与dna中所含有的负电荷相互作用。此种相互作用发生在染色质较紧缩的状态下，涉及基因表现沉默。相反地，相同残基的乙酰化防止离子键形成，导致染色质较不紧缩的形式，从而允许更大的dna暴露以及与活化基因转录的大分子复合物的相互作用。
2、组蛋白乙酰化的程度由两种类别的酶的活性平衡所调节：组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyl-transferases hat)及组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylaseshdac)。这种巧妙平衡的改变可能导致细胞稳态的丧失，其常见于各种人类疾病，包括癌症、神经性病症、炎症及自身免疫疾病。
3、组蛋白去乙酰化酶因可逆地催化组蛋白n末端赖氨酸残基的胺基团的去乙酰化而被如此分类。随后，已发现有许多的这些酶的底物，由于它们的活性亦归因于为含有n-乙酰基-赖氨酸的hat酶的底物的非组蛋白蛋白质，诸如
4、人类hdac类别由18种酶所组成，分成两群：锌依赖性hdac和nad依赖性hdac，该nad依赖性hdac亦称为沉默信息调节因子(sirtuins)(第iii类)。锌依赖性hdac被进一步分为四类：1)第i类，包括hdac1、2、3及8，为主要位于细胞核中的普遍存在的同工酶；2)第iia类，包括hdac4、5、7及9，为位于细胞核及细胞质两者中的同工酶；3)第iib类，包括hdac6及hdac10，主要位于细胞质中；以及4)第iv类，仅包括hdac11。不像第i类hdac，第iia及iib类具有组织特异性表达。
5、通过调节基因表达以及作用于组蛋白及转录因子，这些酶参与极大数量的细胞功能。此外，通过作用于许多其它蛋白质底物，这些酶以及磷酸酶参与许多其它过程，诸如信号转导及细胞骨架重排。
6、近几十年来，hdac已成为一种广泛被研究的治疗靶标。已合成数种hdac抑制剂，其中一些目前处于高级临床试验中，并且其中四种已被批准用于不同类型的癌症：伏立诺他(vorinostat)及罗米地辛(romidepsin)用于皮肤t细胞淋巴瘤(ctlc)，贝利司他(belinostat)用于细胞周围t细胞淋巴瘤(ptlc)以及帕比司他(panobinostat)用于多发性骨髓瘤。这些抑制剂可与不同的hdac同种型相互作用。
7、尽管它们有临床功效，但因此对单一同种型为非选择性的泛抑制剂(pan-inhibitor)的使用由于在临床前模式和最重要的临床试验两者中观察到它们的毒性及副作用而受到限制。因此需要开发具有更好的药理学特性及治疗窗(功效/毒性比)的hdac抑制剂。
8、因此，科学界的注意力集中在对各个hdac同种型的选择性抑制剂的合成及研究，其目标为开发具有更佳药理能力的分子。
9、因此，hdac抑制剂的用途可为由基因表达引起的病变的重要治疗或诊断工具，诸如炎性病症、糖尿病、糖尿病并发症、纯合子性地中海贫血、纤维化病、硬化病、急性早幼粒细胞白血病(apl)、器官移植排斥、自身免疫病变、原虫感染、癌症等。此外，hdac活性的改变亦已与化疗诱发的周围神经病变(cipn)及夏科-玛丽-图斯特病(charcot-marie-toothdisease，cmt)相关，此为最常见的遗传性周围神经病变。hdac家族或特定同种型的选择性抑制剂，特别是hdac6的选择性抑制剂，可能特别对于治疗与增生性病症及蛋白质积聚相关的病变、免疫系统病症以及神经性和神经退行性疾病(诸如中风、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症(als)、阿尔茨海默病、cipn及cmt)有用。
10、特别是对于hdac6，已鉴定出不同的底物，诸如α-微管蛋白、hsp90(热休克蛋白90)、皮层蛋白(cortactin)、β-连环蛋白。对这些蛋白质的通过hdac6的乙酰化调控与诸如以下的几个重要过程相关：免疫反应(kozikowski,j.med.chem.(2012),55,639-651；mol.cell.biol.(2011),31(10),2066-2078)；包括细胞迁移及细胞-细胞相互作用的微管动态的调节(aldana-masangkay等人，j.biomed.biotechnol.(2011),2011,875824)；轴突运输及轴突再生(rossaert and van den bosch,brain research,2020,1733,146692)。
11、此外，hdac6通过称为聚集体(aggresome)的复合物参与降解蛋白质的分解代谢过程：hdac6能够结合多泛素化蛋白及动力蛋白，如此激活一种将变性蛋白质沿着微管向聚集体的递送(kawaguchi等人，cell(2003)115(6),727-738)。
12、这种hdac6细胞保护活性的改变与各种神经退行性病变如帕金森病(outerio等人，science(2007),317(5837),516-519)和亨廷顿病(dompierre等人，j.neurosci.(2007),27(13),3571-3583)相关，其中降解蛋白质的积聚为常见的病理学特征。
13、在微管动态及消除错误折叠的蛋白质中hdac6的参与与轴突运输缺陷相关，在源自遗传及化疗诱发的周围神经病变中常被观察到(krukowski等人，pain,2017,158(6),1126-1137)。
14、此外，hdac6参与调节许多致癌性蛋白质，特别是在血液肿瘤，诸如各种类型的白血病(fiskus等人，blood(2008),112(7),2896-2905)及多发性骨髓瘤(hideshima等人，proc.natl.acad.sci.usa(2005),102(24),8567-8572)。对α-微管蛋白乙酰化的通过hdac6的调节可能涉及转移发生，其中细胞运动性起重要的作用(sakamoto等人，j.biomed.biotechnol.(2011),2011,875824)。
15、在过去的十年，已合成并研究数种选择性hdac6抑制剂。其中一些仍处于积极的临床前开发中，其中两个即瑞科诺司他(ricolinostat)和西诺司他(citarinostat)目前正在临床研究中。
16、大多数选择性hdac6抑制剂属于羟肟酸酯(hydroxamate)系类别。羟肟酸酯本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物及其药学上可接受的盐、异构体和前药，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中G选自噻吩、吡咯、四唑、呋喃、1,3,4-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噁二唑，其任选地经卤素或羟基取代；优选地，G选自噻吩或呋喃，其任选地经卤素或羟基取代；更优选地，其任选地在1,3,4-噁二唑的间位经Br、Cl或F取代或在1,3,4-噁二唑的邻位经F取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Z为C1-C2烷基、烷氧基或硫代烷氧基，包括其卤化或氘化衍生物，并且R3＝H、D、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其未经取代或经下列取代：
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Z为C1烷基，包括其卤化或氘化衍生物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L不存在或为C1-C6烷基或烷氧基、-(CH2)m-CHR4-(CH2)o-、-(CH2)m-CH(NHR4)-(CH2)o-、-(CH2)m-NR4-(CH2)o-或其卤化衍生物；
6.根据权利要求5所述的化合物，其中L不存在或为C1-C4
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2选自下列子结构：
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2选自下列子结构：
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环ABDEM选自1,2,3-三唑、四唑、咪唑、吡唑、1,3,4-噻二唑及1,3,4-噁二唑。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中B＝N，并且A、D、E及M独立地选自C或N。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中D及E独立地选自C、N或O；
12.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其与药物组合，所述药物选自蛋白酶体抑制剂、免疫化学抑制剂、类固醇、布罗莫结构域抑制剂、表观遗传药物、传统化学治疗剂、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂、CTLA4、PD1或PDL1检查点抑制剂，其中所述传统化学治疗剂例如为顺铂及紫杉醇；所述蛋白酶体抑制剂例如为硼替佐米；所述激酶抑制剂例如为JAK家族抑制剂；所述CTLA4、PD1或PDL1检查点抑制剂例如为纳武单抗、派姆单抗、皮地珠单抗、BMS-936559、阿特珠单抗、阿维鲁单抗、伊匹单抗及曲美木单抗。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其用于作为药物的用途。
15.根据权利要求14所述的用途的化合物，其用于治疗选自化疗相关认知障碍、移植物排斥、GVHD、肌炎、与淋巴细胞功能异常有关的疾病、多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、周围神经病变、自身免疫疾病、炎性疾病、癌症及神经退行性疾病、眼部疾病中的一种或多种由HDAC6介导的疾病。
16.一种药物组合物，其包含：治疗有效量的至少一种根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、异构体和前药；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其适合通过肠内途径、肠胃外途径、口服途径、局部途径或吸入途径施用。
18.根据权利要求16或17所述的药物组合物，其为液体或固体的形式，优选为胶囊、片剂、包衣片剂、粉剂、颗粒剂、乳膏剂或软膏剂的形式。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物及其药学上可接受的盐、异构体和前药，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中g选自噻吩、吡咯、四唑、呋喃、1,3,4-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噁二唑，其任选地经卤素或羟基取代；优选地，g选自噻吩或呋喃，其任选地经卤素或羟基取代；更优选地，其任选地在1,3,4-噁二唑的间位经br、cl或f取代或在1,3,4-噁二唑的邻位经f取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中z为c1-c2烷基、烷氧基或硫代烷氧基，包括其卤化或氘化衍生物，并且r3＝h、d、c1-c6烷基或c3-c6环烷基，其未经取代或经下列取代：
4.根据权利要求3所述的化合物，其中z为c1烷基，包括其卤化或氘化衍生物。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中l不存在或为c1-c6烷基或烷氧基、-(ch2)m-chr4-(ch2)o-、-(ch2)m-ch(nhr4)-(ch2)o-、-(ch2)m-nr4-(ch2)o-或其卤化衍生物；
6.根据权利要求5所述的化合物，其中l不存在或为c1-c4烷基、-ch2nhch2-、-nh-、-ch2nh-、或-ch2o-；或l选自下列子结构：
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中r2选自下列子结构：
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中r2选自下列子结构：
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环abdem选自1,2,3-三唑、四唑、咪唑、吡唑、1,3,4-噻二唑及1,3,4-噁二唑。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中b＝n，并且a、d、e及...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·马尔基尼，B·韦尔加尼，C·施泰因屈勒，A·斯蒂文齐，M·博塔尼，
申请(专利权)人：意大发马克股份公司，
类型：发明
国别省市：
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