【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，具体涉及一种含sting激动剂的药物组合物及其应用。
技术介绍
1、免疫调节分子sting在dna感应抗病毒免疫中起关键作用。在检测到异常胞质dna和环gmp-amp（cgamp）时，它起着一个内源性激动剂的作用，这种物质由关键的细胞内先天传感器cgas合成。sting的激活可以诱发促炎细胞因子和i型干扰素的产生，从而召集适应性免疫细胞以清除受损的宿主细胞。因此，sting在先天性和适应性免疫中起着核心作用。事实上，最近的研究证明，sting激动剂的瘤内给药可以激活肿瘤微环境（tme）中的局部免疫，从而召集效应细胞来消除癌症。
2、基于sting的新型抗癌免疫疗法的开发已成为肿瘤免疫治疗的一大热点。研究表明环二核苷酸（cdn）类和非cdn类sting激动剂在鼠同系模型中显示出有希望的肿瘤生长抑制，可以单独使用或与其他免疫治疗剂（如抗pd-1）联合使用。尽管在临床前研究中取得了显著的效果，但在人体临床试验中观察到的患者反应有限，可能是由于药代动力学不稳定或sting等位基因的患者间异质性。此外，癌细胞中sting水平的失调通常与肿瘤免疫逃逸有关，这阻碍了肿瘤免疫监视。
3、目前，针对sting激动剂治疗效果不理想的问题，现有技术主要采用以下几种解决方案：（1）开发新型sting激动剂，通过结构优化提高其与sting蛋白的结合能力；（2）开发新型递送系统，提高药物在肿瘤部位的滞留时间；（3）与其他免疫检查点抑制剂（如pd-1抗体）联合使用。然而，这些方案仍然存在以下局限性，如新型sti
4、为了克服这些挑战，已经开发了几种cdn类和非cdn类sting激动剂，这些激动剂具有增强的药代动力学稳定性，并且对几种等位基因的sting具有更强大的结合亲和力。虽然已经阐明了sting选择性障碍的各种细胞机制，但可用的药理学方法主要集中在基于结构的设计和sting激动剂的优化上。一方面新型开发的激动剂的人体安全性仍然是未知的，尤其是全身用药或肿瘤注射药物外溢带来的免疫系统的过度激活为sting激动剂的临床应用带来了巨大的挑战。另一方面，sting蛋白被激活后会迅速被溶酶体降解，这也导致了sting激动剂的使用剂量较大，产生副作用的机率更大。
5、因此，亟需开发一种新的策略来提高sting激动剂的治疗效果。研究发现，sting蛋白被激活后会迅速被溶酶体降解，这是导致sting激动剂疗效不理想的重要原因之一。如果能够找到一种方法延缓sting蛋白的降解，可能会显著提高sting激动剂的治疗效果。基于这些见解，假设减缓肿瘤组织中细胞sting降解速度将增强sting激动剂免疫治疗药物的免疫肿瘤学疗效，实现低剂量下sting激动剂治疗效果。
6、有研究表明，sting 的配体依赖性和非配体依赖性激活都需要sting从内质网(er)易位到er-高尔基体中间区室(ergic)和高尔基体，之后招募tank结合激酶1(tbk1)，它激活干扰素调节因子3(irf3)-干扰素(ifn) 信号以及不依赖ifn的活动。sting也被募集到溶酶体进行降解，无论是在稳态时还是在激活和运输后，这都会抑制下游ifn信号传导。
7、因此，必须开发对应化合物与sting激动剂进行组合，减缓sting蛋白的降解，增强sting激动剂诱导的免疫治疗效果，提高sting激动剂的治疗效果和治疗窗口。
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种含sting激动剂的药物组合物及其应用。本专利技术选择npc1抑制剂作为sting激动剂的协同药物，评估npc1抑制剂对sting下游信号通路的影响，通过多种肿瘤模型验证确定npc1抑制剂与sting激动剂的联合用药方案以及联合用药的抗肿瘤效果。
2、为了解决上述技术问题，本专利技术公开了一种含sting激动剂的药物组合物及其应用。本专利技术的一个目的在于niemann-pickc1(npc1)抑制剂与sting激动剂联用，增强sting激动剂抗肿瘤效果的用途。基于这一思路，本专利技术提出了一种创新性的解决方案，将npc1抑制剂与sting激动剂联用，增强sting激动剂抗肿瘤效果的用途。具体技术方案如下：
3、一种药物组合物，所述药物组合物包含sting激动剂和npc1抑制剂。
4、其中，所述的sting激动剂包括环二核苷酸类sting激动剂或非环二核苷酸类sting激动剂；优选地，所述的sting激动剂为环二核苷酸类sting激动剂，进一步优选为2’,3’-cgamp或3’,3’-cgamp，更优选为2’,3’-cgamp。
5、其中，所述的npc1抑制剂选自伊曲康唑、泊沙康唑或u18666a中的任意一种。
6、其中，所述药物组合物包含2’,3’-cgamp和泊沙康唑。
7、其中，所述的药物组合物中，sting激动剂和npc1抑制剂的质量比为1:1~20。优选地，质量比为1:14。
8、其中，所述的药物组合物促进对cgas/sting通路的活化，增强细胞中ⅰ型干扰素的表达。优选地，所述的ⅰ型干扰素包括ifn-β。
9、优选地，所述的药物组合物还包含药学上可接受的载体。
10、进一步优选地，所述的药物组合物呈固体制剂、口服液或注射剂形式。当本专利技术的药物组合物制备成药物制剂时，药物制剂的剂型是注射给药或口服给药或吸入给药的制剂，包括但不限于：注射用水针、注射用冻干粉、注射用乳剂、注射用混悬剂、脂质体注射剂、微球注射剂、纳米粒注射剂、储库型控释注射剂、凝胶型注射剂等；在注射装置与包装方面，包括单剂量/多剂量无针注射剂、粉末注射器、预装型注射剂、粉末/液体预混型注射器、皮下植入用注射器等；包括但不限于片剂、口服液、散剂、冲剂、丸剂、缓释型口服剂型等；吸入制剂包括但不限于喷雾剂、粉雾剂、雾化治疗剂型、吸入干粉等。
11、第二方面，本专利技术提供了第一方面所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
12、其中，所述的肿瘤为黑色素瘤、结直肠癌肿瘤或乳腺癌肿瘤中的任意一种。
13、优选地，所述的抗肿瘤药物中，所述的sting激动剂和npc1抑制剂为联合用药，sting激动剂和npc1抑制剂可以同时或者分开给药；其中，所述的sting激动剂的给药方式为注射或口服，所述的npc1抑制剂的给药方式为注射或口服。优选地，所述的sting激动剂和npc1抑制剂分开给药；其中，所述的sting激动剂的给药方式为注射，npc1抑制剂的给药方式为口服。
14、有益效果：
15、本专利技术所述的药物组合物组分简单、安全性高、使用方便，临床实施可行性强，具有很强的社会意义与经济效益。本专利技术的有益效果如下：
16、本专利技术本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含STING激动剂和NPC1抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的STING激动剂为环二核苷酸类STING激动剂或非环二核苷酸类STING激动剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的STING激动剂为环二核苷酸类STING激动剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的环二核苷酸类STING激动剂为2’,3’-cGAMP或3’,3’-cGAMP。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的NPC1抑制剂选自伊曲康唑、泊沙康唑或U18666A中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含2’,3’-cGAMP和泊沙康唑。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中，所述STING激动剂和所述NPC1抑制剂的质量比为1:1~20。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物促进对cGAS/STING通
9.权利要求1~8任意一项所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为黑色素瘤、结直肠癌肿瘤或乳腺癌肿瘤中的任意一种。
...【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含sting激动剂和npc1抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的sting激动剂为环二核苷酸类sting激动剂或非环二核苷酸类sting激动剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述的sting激动剂为环二核苷酸类sting激动剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的环二核苷酸类sting激动剂为2’,3’-cgamp或3’,3’-cgamp。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的npc1抑制剂选自伊曲康唑、泊沙康唑或u18666a中...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘振广，宋祖晨，周彦彤，王政，焦丽娜，
申请(专利权)人：南京农业大学，
类型：发明
国别省市：
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