【技术实现步骤摘要】
提供用于减少细胞或动物中朊病毒rna(prnp rna)的量、和在某些情况下减少细胞或动物中朊病毒蛋白(prp蛋白)的量的化合物、方法和药物组合物。这些化合物、方法和药物组合物可用于改善神经变性疾病的至少一种症状或标志。这些症状和标志包括脑中的海绵状变化、形成异常蛋白质聚集体、神经元损失、神经元损失的标记物、快速进展型痴呆和死亡。这些神经变性疾病包括朊病毒疾病、克-雅二氏病(creutzfeldt-jakob disease，cjd)、变异型克-雅二氏病(vcjd)、家族性克-雅二氏病(fcjd)、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克综合征(gerstmann-straussler-scheinker syndrome)、致命性家族性失眠症、库鲁病(kuru)、阿尔茨海默氏病(alzheimer’s disease)或帕金森氏病(parkinson’s disease)。
技术介绍
1、朊病毒疾病是罕见的进行性神经变性疾病的家族，它们对人与非人动物都有影响。此类疾病是由正常朊病毒蛋白(“prpc”)的错误折叠引起，并以长潜伏期和与神经元损失相关的特征性海绵状变化为特征(senesi等人，“in vivo prion models and thedisconnection between transmissibility and neurotoxicity”,ageing researchreviews 2017,36:156-164；erana等人，biochem.and biophys.res.comm.,“prion-likedisor
2、朊病毒蛋白可以若干种不同的构象状态出现：正常细胞形式prpc和蛋白酶抗性羊瘙痒病致病形式，据假设它代表一组错误折叠的构象异构体，统称为羊瘙痒病或致病朊病毒蛋白“prpsc”(sensei,2017)。朊病毒蛋白的羊瘙痒病形式prpsc是传染性海绵状脑病的致病因子。该蛋白质的两种形式具有相同的氨基酸序列，由prnp rna编码，只是它们在三维空间中折叠的方式不同。然而，prnp rna的某些突变导致所表达的蛋白质倾向于采用致病prpsc的折叠状态(mastrianni,“the genetics of prion diseases”,genetic med.,2010,12(4):187-195)。prpsc形成聚集体且抵抗蛋白酶k引起的蛋白水解降解。感染性prpsc可导致正常细胞prpc的错误折叠，将它转化为蛋白酶k抗性prpsc。此导致prpsc的细胞水平增加，导致蛋白质聚集的增加以及错误折叠形式在整个cns内的扩散。患者快速出现朊病毒疾病的特征性征象和症状，该朊病毒疾病总是致命的。
3、除朊病毒疾病之外，prpc还已视为突触核蛋白病(例如帕金森氏病和路易体痴呆(dementia with lewy bodies))(ferreira等人，“α-synuclein interacts with prpc toinduce cognitive impairment through mglur5 and nmdar2b”,nature neuroscience,2017,20:1569-157)和阿尔茨海默氏病(purro等人，“alzheimer’s”,biologicalpsychiatry,2018,83(4):358-368)的分子靶。
4、prpc与prpsc可在脑脊液(csf)中检测到。prpc可通过标准方法(例如西方墨点(western blot))在csf中检测到。感染性prpsc可通过rt-quic测试(实时震动诱导转化)在朊病毒感染患者的csf中检测到，如orru等人，mbio,“rapid and sensitive rt-quicdetection of human creutzfeldt-jakob disease using cerebrospinal fluid”,2015,6(1):e02451-14所描述。此测试通过csf样品诱导重组prp底物错误折叠的能力将prpsc与prpc区分开来。
5、目前缺乏可接受的治疗神经变性疾病的选择。因此，本文的目标是提供用于治疗此类疾病的化合物、方法和药物组合物。
技术实现思路
1、本文提供用于减少细胞或动物中prnp rna的量或活性、和在某些实施方案中减少prp蛋白的量的化合物、方法和药物组合物。在某些实施方案中，动物患有神经变性疾病。在某些实施方案中，神经变性疾病是朊病毒疾病、克-雅二氏病(cjd)、变异型克-雅二氏病(vcjd)、家族性克-雅二氏病(fcjd)、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克综合征(gss)、致命性家族性失眠症(ffi)、库鲁病、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病。在某些实施方案中，可用于减少prnprna的表达的化合物是低聚化合物。在某些实施方案中，可用于减少prnp rna的表达的化合物是经修饰的低聚核苷酸。
2、还提供可用于改善神经变性疾病的至少一种症状或标志的方法。在某些实施方案中，神经变性疾病是朊病毒疾病、克-雅二氏病(cjd)、变异型克-雅二氏病(vcjd)、家族性克-雅二氏病(fcjd)、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克综合征、致命性家族性失眠症、库鲁病、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病。在某些实施方案中，症状或标志包括脑中的海绵状变化、形成异常蛋白质聚集体、神经元损失、神经元损失的标记物、快速进展型痴呆和死亡。
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1.一种低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30个经连接核苷组成的经修饰的低聚核苷酸，其中所述经修饰的低聚核苷酸的核碱基序列与PRNP核酸的等长部分至少90％互补，且其中所述经修饰的低聚核苷酸包含至少一个选自经修饰糖、糖替代物和经修饰的核苷间连键的修饰。
2.一种低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30个经连接核苷组成且具有如下核碱基序列的经修饰的低聚核苷酸，所述核碱基序列包含SEQ ID NO:27-2744中任一者的至少12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个核碱基。
3.一种低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30个经连接核苷组成且具有如下核碱基序列的经修饰的低聚核苷酸，所述核碱基序列包含SEQ ID NO:2745-2766中任一者的至少12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个或19个核碱基。
4.一种低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30个经连接核苷组成且具有如下核碱基序列的经修饰的低聚核苷酸，所述核碱基序列包含SEQ ID NO:2767-2780中任一者的至少12个、13个、1
5.一种低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30个经连接核苷组成且具有如下核碱基序列的经修饰的低聚核苷酸，所述核碱基序列包含SEQ ID NO:2781-2802中任一者的至少12个、13个、14个、15个、16个或17个核碱基。
6.一种低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30个经连接核苷组成且具有如下核碱基序列的经修饰的低聚核苷酸，所述核碱基序列包含SEQ ID NO:2803-2806中任一者的至少12个、13个、14个、15个或16个核碱基。
7.一种低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30个经连接核苷组成且具有如下核碱基序列的经修饰的低聚核苷酸，所述核碱基序列包含至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或至少20个连续核碱基的一部分，其中所述部分与以下序列互补：
8.一种低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30个经连接核苷组成且具有如下核碱基序列的经修饰的低聚核苷酸，所述核碱基序列包含选自以下的核碱基序列的至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个或至少18个连续核碱基：
9.一种低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30个经连接核苷组成且具有如下核碱基序列的经修饰的低聚核苷酸，所述核碱基序列包含至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个或至少20个连续核碱基的一部分，其中所述部分与以下序列互补：
10.如权利要求1到9中任一项所述的低聚化合物，其中当在所述经修饰的低聚核苷酸的整个核碱基序列中测量时，所述经修饰的低聚核苷酸的所述核碱基序列与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3或SEQ ID NO:4的核碱基序列至少80％、85％、90％、95％或100％互补。
...【技术特征摘要】
1.一种低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30个经连接核苷组成的经修饰的低聚核苷酸，其中所述经修饰的低聚核苷酸的核碱基序列与prnp核酸的等长部分至少90％互补，且其中所述经修饰的低聚核苷酸包含至少一个选自经修饰糖、糖替代物和经修饰的核苷间连键的修饰。
2.一种低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30个经连接核苷组成且具有如下核碱基序列的经修饰的低聚核苷酸，所述核碱基序列包含seq id no:27-2744中任一者的至少12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个或20个核碱基。
3.一种低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30个经连接核苷组成且具有如下核碱基序列的经修饰的低聚核苷酸，所述核碱基序列包含seq id no:2745-2766中任一者的至少12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个或19个核碱基。
4.一种低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30个经连接核苷组成且具有如下核碱基序列的经修饰的低聚核苷酸，所述核碱基序列包含seq id no:2767-2780中任一者的至少12个、13个、14个、15个、16个、17个或18个核碱基。
5.一种低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30个经连接核苷组成且具有如下核碱基序列的经修饰的低聚核苷酸，所述核碱基序列包含seq id no:2781-2802中任一者的至少12个、13个、14个、15个、16个或17个核碱基。
6.一种低聚化合物，所述低聚化合物包含由12到30个经连接核苷组成且具有如下核碱基序列的经修饰的低聚核苷酸，...
【专利技术属性】
技术研发人员：苏珊·M·弗赖尔，HH·布维，H·赵，
申请(专利权)人：IONIS制药公司，
类型：发明
国别省市：
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