【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于小分子化合物领域，涉及一种parp1/cdk6双靶点抑制剂及其制备方法与应用。
技术介绍
1、多聚(adp-核糖)聚合酶(parp)是修复dna单链断裂(ssb)的关键酶，其体内的主要功能是通过参与碱基切除修复(ber)精确修复单链损伤的dna。同源重组(hr)是生物体内修复dna双链断裂的主要机制，由dna损伤修复蛋白介导，如brca1/2、重组酶rad51和其他对hr很重要的基因。因此，brca基因突变细胞存在天然的dna修复缺陷，根据合成致死原理，引入parp抑制会导致ssb修复缺陷和未修复dsb的积累，从而导致持续的致死性dna损伤，诱导肿瘤细胞凋亡。迄今为止，已有多种parp抑制剂被批准用于治疗brca突变的三阴性乳腺癌(tnbc)。然而，brca突变只发生在10-20％的tnbc患者中，仍有大量野生型brca患者无法从这种治疗中获益。合成致死理论认为，通过引入影响hr修复缺陷的其他抑制剂来建立新的合成致死对，可能是将parp抑制剂的使用范围扩大到brca突变tnbc患者以外的有效策略。
2、有报道称，cdk4/6抑制剂和parp抑制剂在g2期的联合使用可通过抑制hr修复关键因子(brca1/2和rad51)的表达诱导肿瘤损伤，从而使携带野生型brca的癌细胞对parp抑制剂敏感。
3、因此设计具有双重靶向功能的抑制剂是一项具有重大意义的工作。
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术的第一目的是提供一种式i所示的化合物或其药学上可
2、技术方案：本专利技术所述一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述化合物的结构通式如i所示：
3、
4、其中，l选自r选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、甲氧基、c1-c8烷基或c3-c8环烷基。
5、进一步地，l选自r选自氢、卤素、甲氧基或c1-c8烷基。
6、更进一步地，l选自r选自：氢，2位上甲基、卤素或甲氧基，3位上甲基、卤素或甲氧基，5位上卤素，或者6位上甲基或卤素。
7、更进一步地，所述化合物选择以下任一化合物：
8、
9、
10、更进一步地，所述化合物选自：
11、
12、一种本专利技术所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，包括以下步骤：
13、(1)以二氧六环为反应溶剂，以三(二亚苄基丙酮)二钯(pd2(dba)3)为催化剂，碳酸铯为碱，在n2保护下，2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺和发生回流反应，得到的反应物在氢氧化钠溶液中水解得到中间体3a-3l；
14、(2)以二氯甲烷为反应溶剂，中间体3a-3l与2,3-二氨基苯甲酰胺、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)混合，以n,n-二异丙基乙胺(dipea)为缚酸剂，室温反应，得到的粗品以醋酸作溶剂发生环化反应得到1-12。
15、进一步地，合成路线如下：
16、
17、其中，l选自r选自氢、氘、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、甲氧基、c1-c8烷基或c3-c8环烷基，具体如前所述。
18、包括以下步骤：
19、更进一步地，步骤(1)中，2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺与的摩尔比为1:1.5～1:2，2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺与pd2(dba)3的摩尔比为1:0.05～1:0.1，2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺与碳酸铯的摩尔比为1:1～1:2。
20、更进一步地，步骤(2)中，中间体3a-3l与2,3-二氨基苯甲酰胺的摩尔比为1:1.25～1:2，中间体3a-3l和与hatu的摩尔比为1:1～1:2.5；中间体3a-3l与dipea的摩尔比为1:7～1:15。
21、本专利技术所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗parp1和/或cdk6介导的疾病药物中的应用。
22、本专利技术所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防三阴性乳腺癌药物中的应用。
23、一种药物组合物，所述药物组合物含有本专利技术所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
24、进一步地，药物组合物的剂型为片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液剂、悬浮剂、冻干粉针中的任意一种。
25、本专利技术所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有parp1/cdk6双靶点抑制作用，可作为parp1/cdk6双靶点抑制剂，其作用原理主要是通过抑制cdk6的同时与parp抑制剂达成合成致死的目的，从而提高肿瘤细胞杀伤作用。
26、有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有以下显著优点：
27、(1)本专利技术所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物对人乳腺癌细胞mda-mb-231和mda-mb-468抑制效果较好，并且部分化合物保持了对cdk6和parp1良好的体外酶抑制活性。因此，本专利技术所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物有作为抗肿瘤药物的巨大潜力。
28、(2)本专利技术式所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物可作为肿瘤的单一治疗剂，或者与其它抗肿瘤药物联合使用，从而达到提高现有抗肿瘤药物疗效并降低剂量和毒性的作用。
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1.一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述化合物的结构通式如I所示：
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，L选自R选自氢、卤素、甲氧基或C1-C8烷基。
3.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，L选自R选自：氢，2位上甲基、卤素或甲氧基，3位上甲基、卤素或甲氧基，5位上卤素，或者6位上甲基或卤素。
4.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述化合物选择以下任一化合物：
5.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述化合物选自：
6.一种权利要求1-5任一项所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺与的摩尔比为1:1.5～1:2，2-氯-7-环戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]
8.权利要求1-5任一项所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗PARP1和/或CDK6介导的疾病药物中的应用。
9.权利要求1-5任一项所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗或预防三阴性乳腺癌药物中的应用。
10.一种药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物含有权利要求1-5任一项所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
...【技术特征摘要】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述化合物的结构通式如i所示：
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，l选自r选自氢、卤素、甲氧基或c1-c8烷基。
3.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，l选自r选自：氢，2位上甲基、卤素或甲氧基，3位上甲基、卤素或甲氧基，5位上卤素，或者6位上甲基或卤素。
4.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述化合物选择以下任一化合物：
5.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述化合物选自：
6.一种权利要求1-5任一项所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，2-氯-7-环戊基-n,n-二甲基-7h-吡咯并[2,3...
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