新型抗叶酸剂制造技术

本发明专利技术涉及具有式（Ⅰ）结构的抗叶酸剂化合物及其药学上可接受的酯类、酰胺类、盐、溶剂合物和前体药物，其中Ｘ为ＣＨＲ９或ＮＲ９；Ｙ１、Ｙ２和Ｙ３独立为Ｏ或Ｓ；Ｖ１和Ｖ２独立为Ｏ、Ｓ或ＮＺ；Ｚ为Ｈ、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、或烷芳基；Ｒ１和Ｒ２独立为Ｈ、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、或烷芳基；Ｒ３为Ｈ、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的烷氧基、羟基或卤素；且Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ８和Ｒ９独立为Ｈ、任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、酰基、－Ｃ（Ｏ）－烷基、－Ｃ（Ｏ）－链烯基或－Ｃ（Ｏ）－炔基。所述的化合物用于治疗多种病症、包括异常细胞增殖、炎性疾病、哮喘和关节炎的药物组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型抗叶酸剂 专利
本申请涉及药物活性化合物，且更具体地说，涉及新型抗叶酸剂 化合物。背景叶酸为水溶性B族维生素，其系统名称作N--L (+)-谷氨酸并且具有下式(1)中提供 的结构。02H(1)正如式(l)中观察到的， 一般可以将叶酸结构描述为由蝶啶环，对 -氨基苯甲酸部分和谷氨酸部分构成。叶酸及其衍生物为代谢和生长所 必需的，特别是参与胸苷酸，氨基酸和噤呤类的身体合成。已知叶酸 衍生物，诸如天然存在的叶酸盐具有与叶酸相差无几的生化作用。已知叶酸通过氢化，诸如在1，4-二溱环上被衍生，或被甲基化，甲醛化 或桥连，其中取代一般在W或N"位上。已经研究了叶酸盐在各种应用 中的功效，包括出生缺陷，心脏病，中风，记忆缺失和与年龄相关的 痴呆的严重性或发病率降低。抗叶酸剂化合物，如叶酸盐在结构上与叶酸类似；然而，抗叶酸 剂化合物起》皮坏叶酸代i射的作用。Takamoto (1996) The Oncologist, 1 :68_81提供了抗叶酸剂的综述，将该无需引入本文作为参考。 一组 特定的抗叶酸剂，即所谓的"传统抗叶酸剂"的特征在于存在叶酸对-氨基苯甲酰基谷氨酸侧链或该侧链的衍生物。另一组抗叶酸剂，即所7谓的"非传统的抗叶酸剂"的特征在于具体不存在对-氨基苯曱酰基谷 氨酸基。因为抗叶酸剂具有与叶酸作用相反的生理作用，所以已经证 实抗叶酸剂表现出有用的生理功能，诸如通过导致细胞凋亡破坏癌细 胞的的能力。叶酸一谷氨酰化物和抗叶酸剂一谷氨酰化物通过细胞膜以还原形 式或未还原形式被对那些相应形式具有特异性的载体转运。这些转运 系统的表达根据细胞类型和细胞生长条件的不同而改变。在进入细胞 后，大部分叶酸盐和许多抗叶酸剂通过聚谷氨酰化被修饰，其中一个谷氨酸盐残基与a羧基上的第二个谷氨酸残基通过肽键连接。这导致 通常通过添加3-6个谷氨酸盐残基形成聚-L-Y-谷氨酰化物。对叶酸 起作用的酶对聚谷氨酰化形式具有较高亲和力。因此，聚谷氨酰化叶 酸一般在细胞内表现出较长的保留时间。完整的叶酸酶途径对维持DNA结构单元和许多重要的氨基酸的重 新合成而言是重要的。抗叶酸剂靶标包括涉及叶酸代谢的各种酶，包 括(i) 二氢叶酸还原酶(DHFR); (ii)胸普酸合酶(TS); (iii)叶酰 基聚谷氨酰合酶；和(iv)甘氨酰胺核苷酸转曱酰基酶(GARFT)和氨基 咪唑甲酰胺核苷酸转甲酰酶(A ICART)。为跨膜糖蛋白的还原型叶酸载体(RFC)在通过该栽体介导的机制 将还原型叶酸转入哺乳动物的叶酸途径中起积极作用(与受体介导的 机制相反)。RFC还转运抗叶酸剂，诸如甲氨蝶呤。因此，介导RFC起 作用的能力可以影响细胞摄取还原型叶酸的能力。聚谷氨酰化叶酸盐可以作为酶的辅因子起作用，而聚谷氨酰化抗 叶酸剂一般作为酶抑制剂起作用。此外，干扰叶酸代谢防止了 DNA和 某些氨基酸重新合成，由此促成抗叶酸剂的选择性细胞毒性。式(2) 中提供的结构甲氨蝶呤为一种具有经证实用于癌症治疗的抗叶酸剂， 所述的癌症治疗特别是急性白血病，非何杰金淋巴瘤，乳腺癌，头颈 癌，绒毛膜癌，骨源性肉瘤和膀胱癌的治疗。8Nair等(J. Med. Chem. (1991) 34: 222-227)证实传统的抗叶酸剂的聚谷氨酰化并非抗肿瘤活性所必需的且甚至是不需要的，即聚谷 氨酰化可以导致药物的药理学活性和靶向特异性缺失，将该文献引入 本文作为参考。随后发现了大量不可聚谷氨酰化的传统抗叶酸剂。参 见Nair等(1998) Proc. Amer. Assoc. Cancer Research 39:431， 将该文献引入本文作为参考。 一组具体的不可聚谷氨酰化抗叶酸剂的 特征在于在谷氨酸部分的4-位上具有亚甲基(即-CH2取代基)。已经证 实该化学基团的存在影响抗叶酸剂化合物的生物活性。参见Nair等 (1996) Cellular Pharmacology 3:29,将该文献引入本文作为参考。还研究了其他的叶酸衍生物，以寻找具有增加的代谢稳定性的抗 叶酸剂，从而能够对患者给予较小的剂量和较低的给药频率。例如， 已经证实二去氮杂(即基于喹唑啉的)类似物可避免蝶啶环系上的生理 羟基化。此外，已经证实用任选取代的碳原子取代仲胺氮原子可防止 相邻的键发生生理裂解。具有碳取代仲胺氮的抗叶酸剂的一个实例为4-氨基-4-脱氧-l 0-去氮杂蝶酰基"Y-亚甲基谷氨酸-更通常称作MDAM-为(3)中提供的结 构。O COOH已经证实MDAM的L-对映体表现出增加的生理活性，参见美国专 利US 5， 550， 128，将该文献引入本文作为参考。为代谢稳定性设计的9典型抗叶酸剂的另一个实例为ZD 1694，以式(4)表示。H02C、式(5)中所示结构的一組抗叶酸剂化合物合并了上述分子特征中 的几个并且该组化合物被命名为MobileTrexate ， Mobile Trex， Mobi1trex或M-Trex。正如式(5)中所示，M-Trex包括一组化合物，其中X可以为CH2， C线，CH(CH2CH3), NH或线。正如美国专利US5, 912， 251中所披露 的，M-TREX种类已经表现出用于治疗异常细胞增殖，炎性病症和自身 免疫疾病的活性，其中X=CH2，将该文献引入本文作为参考。以式(6) 表示的该化合物被命名为各种名称，包括如下2-{4--苯甲酰氨基} -4-亚曱基-戊二酸；Y亚甲基谷氨 酸5， 8， 10-三去氮杂氨基蝶啶；和5， 8-二去氮杂MDAM。式(6)的化合 物为不可聚谷氨酰化的非羟基化的并且能够破坏叶酸代谢。还证实该 化合物在治疗相关浓度杀伤培养物中人白血病细胞和人实体瘤细胞中 具有有效性，并且进一步作为抗炎药在津喘动物模型中进一步表现出 活性。10代谢惰性外还来 源于其它因素。涉及体内叶酸代谢的多种酶提供了抑制抗叶酸剂的靶 标的选择。换句话说，对抗叶酸剂而言能够改变它们抑制的酶。例如，某些抗叶酸剂主要抑制二氢叶酸还原酶(DHFR),而其它抗叶酸剂主要 抑制胸苷酸合酶(TS)，甘氨酰胺核苷酸转曱酰基酶(GARFT)或氨基咪唑 甲酰胺核普酸转甲酰酶，而其它抗叶酸剂抑制这些酶的组合。这种酶 抑制的"选择"例证在附图说明图1中。抗叶酸剂主要在其功效和特异性方面可以改变。此外，对抗叶酸 剂的改进存在持续的需求，诸如降低的毒性水平，增加的贮存期限和 易于递送至体内耙点。因为难以可靠地预计预先测试每种实际化合物 的生理特性的完整范围，所以对抗叶酸剂设计的改进仍然存在需求。专利技术概述本专利技术提供了具有改善的特性的新型抗叶酸剂化合物。本专利技术还 提供了包含这类化合物的药物组合物和合成这类化合物的方法。本发 明进一步提供了治疗各种病症和疾病的方法，包括，但不限于异常细 胞增殖，哞喘和其它炎性疾病和类风湿关节炎和其它自身免疫疾病。本专利技术在一个实施方案中涉及具有式(7)中提供的结构的新型抗 叶酸剂化合物及其药学上可接受的酯，酰胺，盐，溶剂合物，对映体 和前体药物<formula>formula see original document page 12</formula>其中X为CHR,或NR9;Y!， Ys和丫3独立为0或S;V,和VJ虫立为0本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的化合物或其药学上可接受的酯，酰胺，盐，溶剂合物，对映体或前体药物：　＊＊＊　其中：　Ｘ为ＣＨＲ↓［９］或ＮＲ↓［９］；　Ｙ↓［１］，Ｙ↓［２］和Ｙ↓［３］独立为Ｏ或Ｓ；　Ｖ↓［１］和Ｖ↓［２］独立为Ｏ，Ｓ 或ＮＺ；　Ｚ为Ｈ，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，或烷芳基；　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］独立为Ｈ，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，或烷芳基；　Ｒ↓［３］为Ｈ，任选取代的烷基，任选取代的链烯基 ，任选取代的炔基，任选取代的烷氧基，羟基或卤素；且　Ｒ↓［４］，Ｒ↓［５］，Ｒ↓［６］，Ｒ↓［７］，Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］独立为Ｈ，任选取代的烷基，任选取代的链烯基，任选取代的炔基，酰基，－Ｃ（Ｏ）－烷基，－Ｃ（Ｏ）－链烯基或－Ｃ（Ｏ ）－炔基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：MJ罗伯斯，S派德，
申请(专利权)人：切尔西治疗公司，
类型：发明
国别省市：US[]