【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，尤其涉及一种增效乳腺癌放射免疫治疗的脂质体复合材料及其制备方法与应用。
技术介绍
1、放疗作为临床上最常用、最有效治疗恶性肿瘤的手段之一，是乳腺癌手术前后以及中晚期乳腺癌治疗的首选方法。但是仍有两大瓶颈问题极大地限制了放疗的有效性。第一，癌症组织中的水分子很少经过电离辐射产生羟基自由基，这是因为水分子氢氧键键能较高，所以在较低的辐射剂量下，水分子很少通过辐射产生自由基，而大剂量的x射线在提高放疗效果的同时，在治疗期间也会对附近的正常组织产生较大的毒副作用和免疫抑制作用。第二，低氧的肿瘤微环境极大降低了放疗对肿瘤组织的疗效，因为缺氧的状态有利于放疗损伤的dna重新被修复，因此产生放疗抵抗作用。其次，对于一些已经发生转移的肿瘤，放疗往往是束手无策的。因此为了提高放疗的有效性，人们提出了诸如利用高原子序数金属、增加放疗过程中活性氧的产生、消耗肿瘤细胞内的谷胱甘肽、改善肿瘤乏氧微环境、细胞周期阻滞等等放疗增敏的策略。然而，缺乏专门针对放疗增敏剂的有效递送，导致放疗增敏剂无法靶向肿瘤部位，从而限制了其临床的应用。因此，为了解决放疗抵抗及靶向性问题，提高放射治疗的疗效，设计一种靶向递送放疗增敏剂载体是非常迫切及重要的临床需求。
2、近年来，随着肿瘤免疫学的不断发展，人们对肿瘤与免疫系统的认知也逐渐深入，免疫治疗已成为当前研究的热点。目前，人们普遍认为放疗可以激发全身免疫反应，具有远端效应，这为放射免疫提供了强有力的理论基础。考虑到cgas-sting信号通路在自身免疫、肿瘤等多种病理生理过程发挥着重要的作
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种增效乳腺癌放射免疫治疗的基于ruii-mniv的纳米脂质体复合材料，具体方案如下：
2、一种增效乳腺癌放射免疫治疗的脂质体复合材料，脂质体复合材料由经过叶酸修饰的脂质体分别将rudz和mnb包封于脂相和水相制成；mnb为mno2纳米粒子；rudz为cis-[ru(dip)2dppz]2+cl2，结构式如下：
3、
4、本专利技术还提供了上述增效乳腺癌放射免疫治疗的脂质体复合材料的制备方法，包括以下步骤：
5、将dppc、dspe-peg3400-cooh、cho和dspe-peg3400-fa分别溶解在氯仿/甲醇混合溶剂中，超声使充分溶解，随后向茄形瓶中添加氯仿/甲醇混合溶剂，然后加入摩尔比为60:10:10:(5-10)的dppc、dspe-peg3400-cooh、cho、dspe-peg3400-fa形成叶酸修饰的脂质体，再加入rudz进行超声处理，然后旋转蒸发除去残留溶剂，将得到的脂膜与mnb进行水化，制备得到均匀的脂质体复合材料。
6、优选的，rudz和叶酸修饰的脂质体的药脂比为1:(10-20)。
7、优选的，rudz的浓度为2-4μm，mnb的[mn]浓度为10-20μg/ml。
8、优选的，rudz的制备方法如下：
9、(1)合成dppz配体：
10、用无水乙醇分别制备摩尔比为13.868：(7.135-10.125)的邻苯二胺溶液和1,10-邻菲罗啉-5,6-二酮溶液，将邻苯二胺溶液边搅拌边缓慢加入1,10-邻菲罗啉-5,6-二酮溶液中，于温水浴中加热至沸腾，沸腾5min后在冰水浴中冷却结晶、过滤后重结晶得到棕黄色针状dppz配体；
11、(2)合成cis-ru(dip)2cl2：
12、将摩尔比为3.06：(2.13-3.26)的4,7-二苯基-1,10-邻菲罗啉和氯化钌水合物在n2保护下溶于dmf并混合，加热至151℃-181℃并冷凝回流8h，当溶液变为紫色时结束反应，冷却后加入丙酮搅拌，于-20℃保存过夜，再将沉淀过滤、洗涤、真空干燥，得到cis-ru(dip)2cl2；
13、(3)合成cis-[ru(dip)2dppz]2+cl2：
14、将摩尔比为0.375：(0.718-1.536)的cis-ru(dip)2cl2和dppz配体在n2保护下溶于dmf并混合，加热至151℃-181℃并冷凝回流8-10h，当溶液变成红棕色结束反应，冷却后在75℃、100rpm下抽真空脱除dmf，洗脱纯化、真空干燥得到红棕色金属配合物cis-[ru(dip)2dppz]2+cl2。
15、优选的，mnb的制备方法如下：
16、在水热管中加入质量比为(1-5):1的bsa和mncl2·4h2o，在37℃-40℃油浴下搅拌10min，再调节ph为9.0-11.0，继续搅拌反应2-4h后透析24h提纯，得到mnb。
17、本专利技术还提供了上述制备方法制备得到的一种增效乳腺癌放射免疫治疗的脂质体复合材料在制备增加肿瘤放射治疗过程活性氧生成的药物中的应用。
18、本专利技术还提供了上述制备方法制备得到的一种增效乳腺癌放射免疫治疗的脂质体复合材料在制备改善肿瘤微环境乏氧的药物中的应用。
19、本专利技术还提供了上述制备方法制备得到的一种增效乳腺癌放射免疫治疗的脂质体复合材料在制备靶向乳腺癌线粒体、配合高能电离辐射导致线粒体dna氧化损伤、激活cgas-sting固有免疫信号通路的药物中的应用。
20、优选的，脂质体复合材料在用于放疗增敏的同时，诱导强大的抗肿瘤免疫反应。
21、与现有技术相比，本专利技术的优点在于：
22、(1)本专利技术的基于ruii-mniv的脂质体复合材料在联合4gy x射线照射下，可实现对乳腺癌主动靶向、荧光成像示踪、促进活性氧生成、缓解肿瘤微环境缺氧、损伤线粒体引起线粒体dna释放、细胞周期g2/m期阻滞、双重激活cgas-sting免疫信号通路，这些特性使该脂质体复合材料具有增效乳腺癌放射免疫治疗的功能。
23、(2)本专利技术利用超声薄膜分散法，采用脂质体(lipo)作为负载和组装媒介将rudz和mnb分别包封于脂相和水相，通过修饰具有靶向乳腺癌表面高表达的叶酸受体功能的叶酸(fa)构建了脂质体复合材料rmlf。这种脂质体在体内外具有良好的生物相容性，能够较快被4t1细胞摄取，配合4gy x射线可以促进放疗过程活性氧的产生。还可以催化肿瘤内源性过氧化氢生成氧气，从而改善肿瘤微环境乏氧。此外，rmlf联合x射线，可以引起γ-h2ax焦点增加并下调hif-1α表达，将肿瘤细胞的细胞周期阻滞在对放疗敏感的g2/m期，展现出最高水平的凋亡率，明显抑制细胞本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种增效乳腺癌放射免疫治疗的脂质体复合材料，其特征在于，所述脂质体复合材料由经过叶酸修饰的脂质体分别将RudZ和MnB包封于脂相和水相制成；所述MnB为MnO2纳米粒子；所述RudZ为cis-[Ru(DIP)2dppz]2+Cl2，结构式如下：
2.权利要求1所述的增效乳腺癌放射免疫治疗的脂质体复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的增效乳腺癌放射免疫治疗的脂质体复合材料的制备方法，其特征在于，所述RudZ和所述叶酸修饰的脂质体的药脂比为1:(10-20)。
4.根据权利要求2所述的增效乳腺癌放射免疫治疗的脂质体复合材料的制备方法，其特征在于，所述RudZ的浓度为2-4μM，所述MnB的[Mn]浓度为10-20μg/mL。
5.根据权利要求2所述的增效乳腺癌放射免疫治疗的脂质体复合材料的制备方法，其特征在于，所述RudZ的制备方法如下：
6.根据权利要求2所述的增效乳腺癌放射免疫治疗的脂质体复合材料的制备方法，其特征在于，所述MnB的制备方法如下：
7.权利要求2所述的制备
8.权利要求2所述的制备方法制备得到的一种增效乳腺癌放射免疫治疗的脂质体复合材料在制备改善肿瘤微环境乏氧的药物中的应用。
9.权利要求2所述的制备方法制备得到的一种增效乳腺癌放射免疫治疗的脂质体复合材料在制备靶向乳腺癌线粒体、配合高能电离辐射导致线粒体DNA氧化损伤、激活cGAS-STING固有免疫信号通路的药物中的应用。
10.根据权利要求7～9任一项所述的应用，其特征在于，所述脂质体复合材料在用于放疗增敏的同时，诱导强大的抗肿瘤免疫反应。
...【技术特征摘要】
1.一种增效乳腺癌放射免疫治疗的脂质体复合材料，其特征在于，所述脂质体复合材料由经过叶酸修饰的脂质体分别将rudz和mnb包封于脂相和水相制成；所述mnb为mno2纳米粒子；所述rudz为cis-[ru(dip)2dppz]2+cl2，结构式如下：
2.权利要求1所述的增效乳腺癌放射免疫治疗的脂质体复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的增效乳腺癌放射免疫治疗的脂质体复合材料的制备方法，其特征在于，所述rudz和所述叶酸修饰的脂质体的药脂比为1:(10-20)。
4.根据权利要求2所述的增效乳腺癌放射免疫治疗的脂质体复合材料的制备方法，其特征在于，所述rudz的浓度为2-4μm，所述mnb的[mn]浓度为10-20μg/ml。
5.根据权利要求2所述的增效乳腺癌放射免疫治疗的脂质体复合材料的制备方法，其特...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙斌，彭健，吕琳，陈金香，魏霖涛，
申请(专利权)人：南方医科大学，
类型：发明
国别省市：
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