【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化合物制备领域，具体涉及一种靶向fap的示踪剂前体化合物、制备及其应用。
技术介绍
1、成纤维细胞活化蛋白抑制剂(fibroblast activating protein inhibitor，fapi)为小分子酶活性抑制剂，对肿瘤相关呈现细胞(cancer-associated fibroblasts，cafs)膜表面的fap具有高度亲和力及特异性，其放射性核素标记物(如68ga标记)在核医学领域可作为fap示踪剂用于pet显像，灵敏度高，有利于fap表达阳性疾病的无创性早期诊断、分期、鉴别诊断和愈后评估。
2、18f-nota-fapi(临床试验登记号为ctr20230410)为一种由正电子核素18f标记的fap靶向pet示踪剂，现已获批用于fap实体瘤的pet临床研究。公开号为cn113603678a的专利申请公开了18f-nota-fapi示踪剂前体化合物nota-fapi02的制备方法(参见其说明书第3页):
3、
4、该工艺以化合物1为起始化合物，将化合物1和化合物nota-nhs以及n,n-二异丙基乙胺依次投入至n,n-二甲基甲酰胺中，反应体系室温搅拌反应，用hplc监测至反应结束，将粗产物经反向柱纯化，冷冻干燥后得到纯化后的化合物nota-fapi02，该工艺采用的原料化合物nota-nhs的商业化购买和应用受到很大限制，不利于后续药品的商业化扩大生产和药品成本控制。
技术实现思路
1、针对上述问题，本专利技术提供一
2、具体的，本专利技术提供一种靶向fap的示踪剂前体化合物，其结构如式(i)所示：
3、
4、本专利技术还提供上述靶向fap的示踪剂前体化合物的制备方法，所述的制备方法包含如下制备路线：
5、
6、上述制备路线为多步连投反应，即由化合物a制备中间体b、再进一步获得式(i)化合物的过程为连续投料过程。
7、进一步的，所述的制备路线包括如下步骤：
8、s1、取对甲苯磺酸一水合物与化合物a置于适量乙腈中，控温反应后，将上述反应液减压旋蒸，除去溶剂，得到中间体b；
9、s2、取nota-bis(tbuester)与hatu在适量dmf溶液中混合，获得活性酯溶液；
10、s3、取s1获得的中间体b与dipea在适量dmf溶液中混合后加入活性酯溶液，控温反应；
11、s4、将反应体系中加入适量纯化水后，加入适量dcm萃取，收集有机相，减压旋蒸，得到式(i)化合物粗品；
12、s5、继续将式(i)化合物粗品经硅胶柱层析纯化，得纯化后的式(i)化合物。
13、进一步的，s1中所述化合物a和对甲苯磺酸一水合物的当量比约为1:2-4；优选的，s1中所述化合物a和对甲苯磺酸一水合物的当量比约为1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、或者1.4；更优选的，s1中所述化合物a和对甲苯磺酸一水合物的当量比为1:3。
14、进一步的，s1中所述化合物a和乙腈的质量体积比约为1:8-15；优选的，s1中所述化合物a和乙腈的质量体积比约为1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、或者1:15；更优选的，s1中所述化合物a和乙腈的质量体积比为1:10。
15、进一步的，s1中所述控温反应温度约为50-80℃；优选的，s1中所述控温反应温度为60-70℃。
16、进一步的，s1中所述减压旋蒸温度约为30-50℃；优选的，s1中所述减压旋蒸温度为35-45℃。
17、进一步的，s1中所述化合物a和s2中所述nota-bis(tbuester)的当量比约为1:0.5-2；优选的，s1中所述化合物a和s2中所述nota-bis(tbuester)的当量比约为1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、或者1:2；更优选的，s1中所述化合物a和s2中所述nota-bis(tbuester)的当量比为1:1。
18、进一步的，s2中所述nota-bis(tbuester)和hatu的当量比约为1:0.5-2；优选的，s2中所述nota-bis(tbuester)和hatu的当量比约为1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、或者1:2；更优选的，s2中所述nota-bis(tbuester)和hatu的当量比为1:1.2。
19、进一步的，s1中所述化合物a和s3中所述dipea的当量比约为1:4-6；优选的，s1中所述化合物a和s3中所述dipea的当量比约为1:4.1、1:4.2、1:4.3、1:4.4、1:4.5、1:4.6、1:4.7、1:4.8、1:4.9、1:5、1:5.1、1:5.2、1:5.3、1:5.4、1:5.5、1:5.6、1:5.7、1:5.8、1:5.9、或者1:6；更优选的，s1中所述化合物a和s3中所述dipea的当量比为1:5.2。
20、进一步的，s3中所述控温反应温度约为10-40℃；优选的，s3中所述控温反应温度为20-30℃。
21、进一步的，s1中所述化合物a和s4中所述纯化水的质量体积比约为1:10-30；优选的，s1中所述化合物a和s4中所述纯化水的质量体积比约为1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、或者1:30；更优选的，s1中所述化合物a和s4中所述纯化水的质量体积比为1:20。
22、进一步的，s1中所述化合物a和s4中所述dcm的质量体积比约为1:10-30；优选的，s1中所述化合物a和s4中所述dcm的质量体积比约为1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、或者1:30；更优选的，s1中所述化合物a和s4中所述dcm的质量体积比为1:20。
23、进一步的，s5中所述硅胶柱层析纯化的洗脱体系为本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种靶向FAP的示踪剂前体化合物，其特征在于，所述的靶向FAP的示踪剂前体化合物结构如式(I)所示：
2.根据权利要求1所述的前体化合物，其特征在于，步骤S1中所述的化合物A和对甲苯磺酸一水合物的当量比为1:2-4。
3.根据权利要求1所述的前体化合物，其特征在于，步骤S1中所述的化合物A和S2中所述的NOTA-Bis(tBuEster)的当量比为1:0.5-2。
4.根据权利要求1所述的前体化合物，其特征在于，步骤S2中所述的NOTA-Bis(tBuEster)和HATU的当量比为1:0.5-2。
5.根据权利要求1所述的前体化合物，其特征在于，步骤S1中所述的化合物A和S3中所述的DIPEA的当量比为1:4-6。
6.根据权利要求1所述的前体化合物，其特征在于，步骤S5中所述的硅胶柱层析纯化的洗脱体系为DCM:MeOH＝50:1～10:1。
7.根据权利要求1所述的前体化合物，其特征在于，步骤S1中所述的控温反应温度为50-80℃；S3中所述的控温反应温度为10-40℃。
8.权利要求1所
...【技术特征摘要】
1.一种靶向fap的示踪剂前体化合物，其特征在于，所述的靶向fap的示踪剂前体化合物结构如式(i)所示：
2.根据权利要求1所述的前体化合物，其特征在于，步骤s1中所述的化合物a和对甲苯磺酸一水合物的当量比为1:2-4。
3.根据权利要求1所述的前体化合物，其特征在于，步骤s1中所述的化合物a和s2中所述的nota-bis(tbuester)的当量比为1:0.5-2。
4.根据权利要求1所述的前体化合物，其特征在于，步骤s2中所述的nota-bis(tbuester)和hatu的当量比为1:0.5-2。...
【专利技术属性】
技术研发人员：何田，殷海龙，刘超，刘运东，吴晓明，
申请(专利权)人：烟台蓝纳成生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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