System.ArgumentOutOfRangeException: 索引和长度必须引用该字符串内的位置。 参数名: length 在 System.String.Substring(Int32 startIndex, Int32 length) 在 zhuanliShow.Bind() 一种靶向FAP的示踪剂前体化合物、制备及其应用制造技术_技高网

一种靶向FAP的示踪剂前体化合物、制备及其应用制造技术

技术编号:44503882 阅读:3 留言:0更新日期:2025-03-07 13:02
本发明专利技术提供的一种全新结构的FAPI前体化合物,其采用可批量市售化合物为起始原料进行制备,利用本发明专利技术提供的FAPI前体化合物制备FAP示踪剂(如<supgt;18</supgt;F‑NOTA‑FAPI),可实现药品的商业化扩大生产以及药品成本控制,更好地满足临床用药需求。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化合物制备领域,具体涉及一种靶向fap的示踪剂前体化合物、制备及其应用。


技术介绍

1、成纤维细胞活化蛋白抑制剂(fibroblast activating protein inhibitor,fapi)为小分子酶活性抑制剂,对肿瘤相关呈现细胞(cancer-associated fibroblasts,cafs)膜表面的fap具有高度亲和力及特异性,其放射性核素标记物(如68ga标记)在核医学领域可作为fap示踪剂用于pet显像,灵敏度高,有利于fap表达阳性疾病的无创性早期诊断、分期、鉴别诊断和愈后评估。

2、18f-nota-fapi(临床试验登记号为ctr20230410)为一种由正电子核素18f标记的fap靶向pet示踪剂,现已获批用于fap实体瘤的pet临床研究。公开号为cn113603678a的专利申请公开了18f-nota-fapi示踪剂前体化合物nota-fapi02的制备方法(参见其说明书第3页):

3、

4、该工艺以化合物1为起始化合物,将化合物1和化合物nota-nhs以及n,n-二异丙基乙胺依次投入至n,n-二甲基甲酰胺中,反应体系室温搅拌反应,用hplc监测至反应结束,将粗产物经反向柱纯化,冷冻干燥后得到纯化后的化合物nota-fapi02,该工艺采用的原料化合物nota-nhs的商业化购买和应用受到很大限制,不利于后续药品的商业化扩大生产和药品成本控制。


技术实现思路

1、针对上述问题,本专利技术提供一种全新结构的18f-nota-fapi示踪剂前体化合物,通过该前体化合物可以进一步获得18f-nota-fapi示踪剂,该前体化合物的获得可以摆脱市售原料来源和规模的限制,最终实现18f-nota-fapi示踪剂的商业化规模生产,降低药物成本。本专利技术还涉及该靶向fap的示踪剂前体化合物的制备方法,以及该靶向fap的示踪剂前体化合物在制备靶向fap示踪剂(如18f-nota-fapi)中的应用。

2、具体的,本专利技术提供一种靶向fap的示踪剂前体化合物,其结构如式(i)所示:

3、

4、本专利技术还提供上述靶向fap的示踪剂前体化合物的制备方法,所述的制备方法包含如下制备路线:

5、

6、上述制备路线为多步连投反应,即由化合物a制备中间体b、再进一步获得式(i)化合物的过程为连续投料过程。

7、进一步的,所述的制备路线包括如下步骤:

8、s1、取对甲苯磺酸一水合物与化合物a置于适量乙腈中,控温反应后,将上述反应液减压旋蒸,除去溶剂,得到中间体b;

9、s2、取nota-bis(tbuester)与hatu在适量dmf溶液中混合,获得活性酯溶液;

10、s3、取s1获得的中间体b与dipea在适量dmf溶液中混合后加入活性酯溶液,控温反应;

11、s4、将反应体系中加入适量纯化水后,加入适量dcm萃取,收集有机相,减压旋蒸,得到式(i)化合物粗品;

12、s5、继续将式(i)化合物粗品经硅胶柱层析纯化,得纯化后的式(i)化合物。

13、进一步的,s1中所述化合物a和对甲苯磺酸一水合物的当量比约为1:2-4;优选的,s1中所述化合物a和对甲苯磺酸一水合物的当量比约为1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、或者1.4;更优选的,s1中所述化合物a和对甲苯磺酸一水合物的当量比为1:3。

14、进一步的,s1中所述化合物a和乙腈的质量体积比约为1:8-15;优选的,s1中所述化合物a和乙腈的质量体积比约为1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、或者1:15;更优选的,s1中所述化合物a和乙腈的质量体积比为1:10。

15、进一步的,s1中所述控温反应温度约为50-80℃;优选的,s1中所述控温反应温度为60-70℃。

16、进一步的,s1中所述减压旋蒸温度约为30-50℃;优选的,s1中所述减压旋蒸温度为35-45℃。

17、进一步的,s1中所述化合物a和s2中所述nota-bis(tbuester)的当量比约为1:0.5-2;优选的,s1中所述化合物a和s2中所述nota-bis(tbuester)的当量比约为1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、或者1:2;更优选的,s1中所述化合物a和s2中所述nota-bis(tbuester)的当量比为1:1。

18、进一步的,s2中所述nota-bis(tbuester)和hatu的当量比约为1:0.5-2;优选的,s2中所述nota-bis(tbuester)和hatu的当量比约为1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、或者1:2;更优选的,s2中所述nota-bis(tbuester)和hatu的当量比为1:1.2。

19、进一步的,s1中所述化合物a和s3中所述dipea的当量比约为1:4-6;优选的,s1中所述化合物a和s3中所述dipea的当量比约为1:4.1、1:4.2、1:4.3、1:4.4、1:4.5、1:4.6、1:4.7、1:4.8、1:4.9、1:5、1:5.1、1:5.2、1:5.3、1:5.4、1:5.5、1:5.6、1:5.7、1:5.8、1:5.9、或者1:6;更优选的,s1中所述化合物a和s3中所述dipea的当量比为1:5.2。

20、进一步的,s3中所述控温反应温度约为10-40℃;优选的,s3中所述控温反应温度为20-30℃。

21、进一步的,s1中所述化合物a和s4中所述纯化水的质量体积比约为1:10-30;优选的,s1中所述化合物a和s4中所述纯化水的质量体积比约为1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、或者1:30;更优选的,s1中所述化合物a和s4中所述纯化水的质量体积比为1:20。

22、进一步的,s1中所述化合物a和s4中所述dcm的质量体积比约为1:10-30;优选的,s1中所述化合物a和s4中所述dcm的质量体积比约为1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、或者1:30;更优选的,s1中所述化合物a和s4中所述dcm的质量体积比为1:20。

23、进一步的,s5中所述硅胶柱层析纯化的洗脱体系为本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种靶向FAP的示踪剂前体化合物,其特征在于,所述的靶向FAP的示踪剂前体化合物结构如式(I)所示:

2.根据权利要求1所述的前体化合物,其特征在于,步骤S1中所述的化合物A和对甲苯磺酸一水合物的当量比为1:2-4。

3.根据权利要求1所述的前体化合物,其特征在于,步骤S1中所述的化合物A和S2中所述的NOTA-Bis(tBuEster)的当量比为1:0.5-2。

4.根据权利要求1所述的前体化合物,其特征在于,步骤S2中所述的NOTA-Bis(tBuEster)和HATU的当量比为1:0.5-2。

5.根据权利要求1所述的前体化合物,其特征在于,步骤S1中所述的化合物A和S3中所述的DIPEA的当量比为1:4-6。

6.根据权利要求1所述的前体化合物,其特征在于,步骤S5中所述的硅胶柱层析纯化的洗脱体系为DCM:MeOH=50:1~10:1。

7.根据权利要求1所述的前体化合物,其特征在于,步骤S1中所述的控温反应温度为50-80℃;S3中所述的控温反应温度为10-40℃。

8.权利要求1所述的靶向FAP的示踪剂前体化合物在制备一种靶向成纤维细胞激活蛋白的FAP示踪剂药物中的应用。

...

【技术特征摘要】

1.一种靶向fap的示踪剂前体化合物,其特征在于,所述的靶向fap的示踪剂前体化合物结构如式(i)所示:

2.根据权利要求1所述的前体化合物,其特征在于,步骤s1中所述的化合物a和对甲苯磺酸一水合物的当量比为1:2-4。

3.根据权利要求1所述的前体化合物,其特征在于,步骤s1中所述的化合物a和s2中所述的nota-bis(tbuester)的当量比为1:0.5-2。

4.根据权利要求1所述的前体化合物,其特征在于,步骤s2中所述的nota-bis(tbuester)和hatu的当量比为1:0.5-2。...

【专利技术属性】
技术研发人员:何田殷海龙刘超刘运东吴晓明
申请(专利权)人:烟台蓝纳成生物技术股份有限公司
类型:发明
国别省市:

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1