【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、髓鞘形成是在发育过程中强烈发生的过程，尽管在整个成人cns中存在大量的少突胶质细胞前体细胞(opc)，但在慢性脱髓鞘疾病中，向髓鞘形成少突胶质细胞的转变和在裸露的轴突周围产生恢复性髓鞘的过程受到损害。在发育过程中，髓鞘形成以非常有序的方式进行，其中opc的特征在于标记物诸如神经/胶质抗原2(ng2)和血小板衍生生长因子α(pdgfrα)的表达，分化为失去ng2和pdgfrα表达的少突胶质细胞并获得标记物诸如髓鞘碱性蛋白(mbp)和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(mog)的表达。少突胶质细胞产生髓鞘是受到非常严格调控的过程，并且在cns中，这可以通过与轴突的相互作用来控制，这在外周神经系统中得到了很好的理解，但在中枢神经系统中却没有(macklin,w.b.(2010).sci.signal.3,pe32–pe32,“the myelin brake:when enough is enough”)。髓鞘形成也可以由少突胶质细胞自身内的内部制动通过转录因子eb(tfeb)-puma轴或通过gpr17拮抗作用来控制(chen,y.等人.(2009).nat neurosci 12,1398-1406,“the oligodendrocyte-specific gprotein-coupled receptor gpr17 is a cell-intrinsic timer of myelination”)(sun,l.o.等人.(2018).cell 175,1811--1826.e21,“spatiotemporal con
2、gpr17是a类孤儿g蛋白偶联受体(gpcr)。gpcr是7结构域跨膜蛋白，该结构域跨膜蛋白经由它们与由gα、gβ、g亚单位组成的小异源三聚体g蛋白复合物的细胞内关联，将细胞外配体与细胞内信号偶联。正是gpcr与gα亚单位的偶联赋予了下游细胞内信号通路的结果。已知gpr17直接与gαi/o偶联，这导致抑制腺苷酸环化酶活性，从而导致环amp生成(camp)减少。gpr17还被证明与靶向磷脂酶c的gq/11偶联。磷脂酶c的激活导致磷脂酰肌醇4,5-二磷酸裂解，该磷脂酰肌醇4,5-二磷酸产生三磷酸肌醇(ip3)和甘油二酯(dag)。ip3随后与内质网上的ip3受体结合并导致细胞内钙水平增加(hanlon,c.d.和andrew,d.j.(2015).j cellsci.128,3533-3542,“outside-in signaling-a brief review of gpcr signaling witha focus on the drosophila gpcr family”)(inoue,a.等人(2019),cell177,1933-1947.e25,“illuminating g-protein-coupling selectivity of gpcrs”)。
3、gpr17在髓鞘形成中的作用首先是在olig1基因敲除小鼠的视神经筛选中确定的，以鉴定调节髓鞘形成的基因。发现gpr17表达仅在cns的髓鞘形成细胞中表达，而在施万细胞(外围神经系统的髓鞘形成细胞)中不存在。发现gpr17的表达仅在少突胶质细胞谱系细胞中表达，并在髓鞘形成少突胶质细胞中下调(chen,y.等人.(2009))。具体而言，发现gpr17表达在opc的早期以低水平存在，并且在成熟的髓鞘形成少突胶质细胞中表达下调之前，在髓鞘形成前少突胶质细胞中的表达增加(boda,e.等人.(2011),glia 59,1958-1973,“the gpr17 receptor in ng2 expressing cells:focus on in vivocell maturationand participation in acute trauma and chronic damage”)(dziedzic,a.等人.(2020).int.j.mol.sci.21,1852,“the gpr17 receptor—a promising goal fortherapy and a potential marker of the neurodegenerative process in multiplesclerosis”)(fumagalli,m.等人.(2011),j biol chem 286,10593-10604,“phenotypicchanges,signaling pathway,and functional correlates of gpr17-expressingneural precursor cells during oligodendrocyte differentiation”)。gpr17敲除动物在整个cns中表现出早熟髓鞘形成，相反，在具有cnp-cre(2',3'-环状核苷酸3'-磷酸二酯酶)启动子的少突胶质细胞中过表达gpr17的转基因小鼠表现出髓鞘生成缺陷，这与髓鞘形成过程中细胞内在制动的预期一致(chen,y.等人.(2009))。此外，gpr17的丢失增强了溶血磷脂酰胆碱诱导的脱髓鞘的脱髓鞘作用后的髓鞘再生(lu,c.,dong等人.(2018),sci.rep.8,4502,“g-protein-coupled receptor gpr17 regulates oligodendrocytedifferentiation in response to lysolecithin-induced demyelination”)。因此，促进少突胶质细胞谱系细胞分化为成熟的髓鞘形成少突胶质细胞的gpr17的拮抗作用将导致脱髓鞘后髓鞘形成增加。
4、多发性硬化症(ms)是一种慢性神经退行性疾病，其特征在于中枢神经系统(cns)中髓鞘(轴突周围的保护性脂肪脂质层)丢失。预防髓鞘丢失或裸露轴突的髓鞘再生被认为可以预防轴突变性，从而预防疾病的进展(franklin,r.j.(2002),nat rev neurosci 3,705–714,“why does remyelination fail in multiple sclerosis？”)本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y2a为CH2并且Y2b为CR8b或O，其中R8b为H或烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R9a或R9b为烷基并且另一者为H。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1为烷基、氰基烷基、环丙基、卤代、卤代烷氧基或卤代烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2为烷氧基或卤代。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R11为烷氧基或H。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R12为H。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R13为烷氧基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中W选自环系A、B或C。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R3为烷氧基、烷基、环丙基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基或氧杂环丁烷基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R4为烷氧基、氰基、H或卤代。
12.
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中当R7a、R7b、R8a和R8b均为H时，则X1为N并且n为1。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中
15.根据权利要求1所述的化合物，其中
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其选自
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其选自
18.一种制备根据权利要求1至17中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括使式V化合物与式VI化合物在碱的存在下反应以提供式I化合物，
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其用于治疗由GPR17调节的疾病。
21.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至17中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
22.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物用于治疗或预防由以下所引起的病症的用途：髓鞘直接损伤(包括但不限于脑桥中央和脑桥外髓鞘溶解、一氧化碳中毒、营养缺乏和病毒诱导的脱髓鞘)、脱髓鞘疾病(包括但不限于多发性硬化症、急性和多相播散性脑脊髓炎、视神经脊髓炎谱系疾病和脑白质营养不良)、与髓鞘损失相关联的CNS疾病(包括但不限于阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症和卒中引起的缺血)以及CNS中的炎症例如脑炎、原发性血管炎、脑膜炎和肥胖症后CNS中的炎症。
23.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物用于治疗或预防多发性硬化症的用途。
24.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防由以下所引起的病症：髓鞘直接损伤(包括但不限于脑桥中央和脑桥外髓鞘溶解、一氧化碳中毒、营养缺乏和病毒诱导的脱髓鞘)、脱髓鞘疾病(包括但不限于多发性硬化症、急性和多相播散性脑脊髓炎、视神经脊髓炎谱系疾病和脑白质营养不良)、与髓鞘损失相关联的CNS疾病(包括但不限于阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症和卒中引起的缺血)以及CNS中的炎症例如脑炎、原发性血管炎、脑膜炎和肥胖症后CNS中的炎症。
25.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防由以下所引起的病症：髓鞘直接损伤(包括但不限于脑桥中央和脑桥外髓鞘溶解、一氧化碳中毒、营养缺乏和病毒诱导的脱髓鞘)、脱髓鞘疾病(包括但不限于多发性硬化症、急性和多相播散性脑脊髓炎、视神经脊髓炎谱系疾病和脑白质营养不良)、与髓鞘损失相关联的CNS疾病(包括但不限于阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症和卒中引起的缺血)以及CNS中的炎症例如脑炎、原发性血管炎、脑膜炎和肥胖症后CNS中的炎症。
26.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防多发性硬化症。
27.一种用于治疗或预防由以下所引起的病症的方法：髓鞘直接损伤(包括但不限于脑桥中央和脑桥外髓鞘溶解、一氧化碳中毒、营养缺乏和病毒诱导的脱髓鞘)、脱髓鞘疾病(包括但不限于多发性硬化症、急性和多相播散性脑脊髓炎、视神经脊髓炎谱系疾病和脑白质营养不良)、与髓鞘损失相关联的CNS疾病(包括但不限于阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症和卒中引起的缺血)以及CNS中的炎症例如脑炎、原发性血管炎、脑膜...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式i化合物，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中y2a为ch2并且y2b为cr8b或o，其中r8b为h或烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中r9a或r9b为烷基并且另一者为h。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中r1为烷基、氰基烷基、环丙基、卤代、卤代烷氧基或卤代烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r2为烷氧基或卤代。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中r11为烷氧基或h。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中r12为h。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中r13为烷氧基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中w选自环系a、b或c。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中r3为烷氧基、烷基、环丙基、卤代、卤代烷氧基、卤代烷基、羟基烷基或氧杂环丁烷基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中r4为烷氧基、氰基、h或卤代。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中r5为卤代并且r6为h。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中当r7a、r7b、r8a和r8b均为h时，则x1为n并且n为1。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中
15.根据权利要求1所述的化合物，其中
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其选自
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其选自
18.一种制备根据权利要求1至17中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括使式v化合物与式vi化合物在碱的存在下反应以提供式i化合物，
19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
20.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其用于治疗由gpr17调节的疾病。
21.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至17中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
22.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物用于治疗或预防由以下所引起的病症的用途：髓鞘直接损伤(包括但不限于脑桥中央和脑桥外髓鞘溶解、一氧化碳中毒、营养缺乏和病毒诱导的脱髓鞘)、脱髓鞘疾病(包括但不限于多发性硬化症、急性和多相播散性脑脊髓炎、视神经脊髓炎谱系疾病和脑白质营养不良)、与髓鞘损失相关联的cns疾病(包...
【专利技术属性】
技术研发人员：吉多·加利，卢卡·克劳迪奥·戈比，沃尔夫冈·古帕，德米特里·马祖宁，伊曼纽尔·皮纳德，安东尼奥·里奇，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：
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