【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学，具体涉及一种发挥快速抗抑郁效应的化合物及其应用。
技术介绍
1、抑郁症以显著而持久的情绪低落为主要临床特征，是一种常见的精神疾病，临床可见与处境不相称的心境低落，情绪消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。全球有超过3.5亿人罹患抑郁症，近十年来增幅18％，截至2017年，仅中国就有超过5400万抑郁症患者。重度抑郁障碍复发率高达50％-85％，自杀率达4.0％-10.6％，已经成为最常见的精神类疾病。
2、大脑中去甲肾上腺素，多巴胺，5-羟色胺(5-ht)等神经递质的失调被认为是导致抑郁的主要生物因素。治疗抑郁的主要手段依靠抗抑郁药的使用，抗抑郁药根据效果以及作用机理主要分为以下四类：1)单胺氧化酶抑制剂：如异丙肼、异卡波肼，由于此类药物中含有副作用较大的成分，现已基本停用；2)三环类抗抑郁药：该类药物对抑郁缓解有很好的作用，但对机体存在其他病症的患者不良影响较大，此药物包括氯丙咪嗪、盐酸丙咪嗪等；3)选择性5-ht再摄取抑制剂：该药物能够弥补抑郁患者5-羟色胺不足的症状，主要有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明；4)5-ht和去甲肾上腺素再摄取抑制剂：此类药物有双重抗抑郁机制，安全性相对较高，例如文拉法辛、度洛西汀等。3和4类为主要用药，1、2类基本停用。
3、从5-羟色胺再摄取抑制剂(ssri)问世以来，已经经过数十代的迭代升级，目前能查到的在研项目有上百种，主要集中在ssri、选择性5-羟色胺
4、但是，目前临床上常用抗抑郁药还存在严重的局限性，主要是起效缓慢，滞后，需要3～4周连续用药才能起效，很多患者无法达到药效就放弃治疗；对于有自杀倾向的患者，可能无法及时挽救其生命。鼻喷雾剂型的氯胺酮(s)对映体(艾氯胺酮，esketamine)2019年在美国上市。其单次使用快速(数小时)解除抑郁症状，可持续3-4天。尽管艾氯胺酮可以快速起效，但是存在严重的副作用，包括严重嗜睡、解离性幻觉、潜在成瘾等，fda也给与黑框警告，艾氯胺酮必须与其他口服抗抑郁药同时使用，用于成年人难治性抑郁症。这些不足限制了此类药物的临床应用。因此，临床迫切需要起效快、疗效好、可口服的新型抗抑郁药物。
技术实现思路
1、本专利技术的目的包括提供一种含氮杂环化合物，及其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体；
2、本专利技术的另一目的包括提供一种包含治疗有效量的上述任一化合物，或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体，与药学上可接受的赋形剂形成的药物组合物；
3、本专利技术的另一目的包括提供上述通式的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体，或所述药物组合物在制备用于预防和/或治疗抑郁的药物中的用途。
4、本专利技术的另一目的包括提供上述通式化合物的制备方法。
5、为实现上述专利技术目的，本专利技术采取的技术方案包括：
6、本专利技术提供了一种通式(ia)或(ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体：
7、
8、其中：
9、x为键或chr5；
10、z1和z2独立地选自：chr6、nr7、氧或羰基，且z1与z2不同时为nr7或氧；
11、z3为chr6或羰基；
12、z4、z5和z6独立地选自cr6、n；
13、n为0至4的整数；r1为氢、r6-(co)-、r6-(so)-、r6-(so2)-、r6-o(co)-、r6r7-n(co)-、或被0～8个r6取代的c1-c15链状烷基、c1-c15杂链状烷基、c3-c15环烷基、c4-c15杂环烷基、c5-c15芳基、c5-c15杂芳基；r2任选自被0～8个r6取代的羧基、c1-c15链状烷氧羰基、c1-c15杂链状烷氧羰基、c3-c15环烷氧羰基、c4-c15杂环烷氧羰基、c5-c15芳基、c5-c15杂芳基；
14、r3、r4分别独立任选自氢或0～8个被r6取代的c1-c15链状烷基、c1-c15杂链状烷基、c3-c15环烷基、c4-c15杂环烷基、c5-c15芳基、c5-c15杂芳基；
15、r5任选自氢、c1-c5烷基、c3-c7环烷基、c4-c7杂环烷基；
16、r6任选自氢、卤素、-cn、-no2、-or7、-nr7r8、-sr7、-cor7、-sor7、-so2r7、-nr7cor8、-conr7r8、-ocor7、-coor7、-ocoor7、-oconr7r8、-nr7conr8r9、-nr7coor8、-nr7so2r8、-so2nr7r8、-oso2r7、-so3r7、链状烷基、杂链状烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中，每个链状烷基、杂链状烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由0～8个r10取代；
17、r7、r8、r9分别独立选自氢、链状烷基、杂链状烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中每个链状烷基、杂链状烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由0～8个卤素、氰基、羟基、巯基、醚基、硝基、烷氧基、氨基、羧基、磺酸基、酯基、酰胺基、磺酸酯基、磺酰胺基、烷基或卤代烷基取代；
18、r10选自氢、卤素、氰基、羟基、巯基、醚基、硝基、烷氧基、氨基、羧基、磺酸基、酯基、酰胺基、磺酸酯基、磺酰胺基、链状烷基、杂链状烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中每个链状烷基、杂链状烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基独立的由0～8个卤素、氰基、羟基、巯基、醚基、硝基、烷氧基、氨基、羧基、磺酸基、酯基、酰胺基、磺酸酯基、磺酰胺基、烷基或卤代烷基取代；
19、其中，通式(ia)不包含化合物通式(ib)不包含化合物
20、本专利技术还提供了一种式(ia)或(ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体：
21、
22、其中：
23、x为键或chr5；
24、z1和z2独立地选自：chr6、nr7、氧或羰基，且z1与z2不同时为nr7或氧；
25、z3为chr6或羰基；
26、z4、z5和z6独立地选自cr6或n；
27、n为0至本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式(IA)或(IB)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体：
2.一种式(Ia)或(Ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体：
3.根据权利要求2所述的式(Ia)或(Ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体，
4.根据权利要求3所述的式(Ia)或(Ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体，
5.根据权利要求3所述的式(Ia)或(Ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体，
6.根据权利要求5所述的式(Ia)或(Ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体，
7.根据权利要求6所述的式(Ia)或(Ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐
8.根据权利要求3-7中任一项所述的式(Ia)或(Ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体，
9.根据权利要求3-7中任一项所述的式(Ia)或(Ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体，
10.根据权利要求9所述的式(Ia)或(Ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体，
11.根据权利要求2所述的式(Ia)或(Ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体：
12.根据权利要求11所述的式(Ia)或(Ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体，
13.根据权利要求12所述的式(Ia)或(Ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体，
14.根据权利要求13所述的式(Ia)或(Ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体，
15.化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体，选自以下任一化合物：
16.化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体，选自以下任一化合物：
17.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-16中任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体，以及药学上可接受的辅料或辅助性成分。
18.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体，或权利要求17所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗抑郁的药物中的用途。
19.根据权利要求18所述用途，其特征在于，所述药物为速效药物。
...【技术特征摘要】
1.一种通式(ia)或(ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体：
2.一种式(ia)或(ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体：
3.根据权利要求2所述的式(ia)或(ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体，
4.根据权利要求3所述的式(ia)或(ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体，
5.根据权利要求3所述的式(ia)或(ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体，
6.根据权利要求5所述的式(ia)或(ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体，
7.根据权利要求6所述的式(ia)或(ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体，
8.根据权利要求3-7中任一项所述的式(ia)或(ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体，
9.根据权利要求3-7中任一项所述的式(ia)或(ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代物、水合物、溶剂合物、对映异构体、非对映异构体或消旋体，
10.根据权利要求9所述的式(ia)或(ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐、...
【专利技术属性】
技术研发人员：崔巍，程旭，王元强，刘立鑫，姜凡，陈爽，于舟，
申请(专利权)人：成都地奥制药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：
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