【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种具有抗菌活性的吲哚衍生物、其制备方法、其用途及其制成的药物组合物和医疗器械。
技术介绍
1、吲哚类化合物是一类重要的含氮杂环有机化合物，由一个苯环与一个吡咯环并合而成。吲哚的结构式如下：
2、
3、吲哚及其衍生物在农药、医药、香料、染料等众多行业中具有广泛的应用。在医药领域的应用中，吲哚及其衍生物显示出广泛的生物活性，如抗炎、镇痛、抗微生物、抗惊厥、抗抑郁、抗糖尿病、抗寄生虫和抗过敏等。含吲哚基团的化合物所表现出的多样生物活性。
4、一些现有研究表明，部分吲哚的衍生物具有抗菌活性，例如文献：“kaur n s s.recent developments in the synthesis and antimicrobial activity of indoleand itsderivatives[j].current organic synthesis, 2019, 16(1)”。然而，目前的吲哚衍生物抗菌活性仍然有进行提高的需求；此外，出于药物有效性和安全性的考虑，以及解决致病菌耐药性的问题，本领域也有必要开发更多的用于抗菌的先导药物。
5、因此，如何优化吲哚衍生物的取代基结构，开发更多具有优异抗菌活性的化合物，这仍然是本领域的重要课题。
技术实现思路
1、针对现有技术的问题，本专利技术提供一种具有抗菌活性的吲哚衍生物、其制备方法、其用途及其制成的药物组合物和医疗器械。
2、式i所示化合物，
3、
4、式i
5、r选自取代或未取代的c6-c10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的c1-c10烷基，其中，取代基选自卤素、c1-c10烷氧基、c1-c10烷基、卤素取代的c1-c10烷基、氰基、氨基、c1-c10胺基。
6、优选的，所述化合物如式ii所示：
7、
8、式ii
9、环a选自c6-c10芳基、5-10元杂芳基；
10、n选自0、1、2、3；
11、ra独立选自卤素、c1-c10烷氧基、c1-c10烷基、卤素取代的c1-c10烷基。
12、优选的，环a选自苯基、6元含氮杂芳基；ra独立选自f、cl、c1-c2烷氧基、三氟甲基。
13、优选的，所述化合物如式iii所示：
14、
15、式iii
16、m选自crc或n；
17、rb选自cl、f；
18、rc选自甲氧基。
19、优选的，r选自取代或未取代的c1-c4烷基，其中，取代基选自f、cl。
20、优选的，所述化合物结构式如下：
21、、、、、、、、、、、、、、、、。
22、本专利技术还提供上述化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型的制备方法，包括如下步骤：
23、
24、步骤1，将原料a和原料b反应，得到中间物a；
25、步骤2，将中间物a的氨基保护基脱去，得到式ii所示化合物；
26、其中，rd选自氨基保护基。
27、优选的，所述氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、叔丁基、苯甲酰基、三苯甲基、甲氧甲基、苄基、烯丙基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、亚甲基醚、9-芴基甲氧羰基、四氢吡喃基甲氧羰基、二苯基磷酰基、二苯基磷酸酯、对硝基苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、4-甲基苄基、2-氯苄基、4-氯苄基、2-硝基苄基、2,4-二硝基苄基；
28、和/或，步骤1中，反应在碱的作用下进行，碱选自k2co3、k3po4、na2co3、cs2co3、t-buok、t-buona、三乙胺中的至少一种；
29、和/或，步骤1中，反应在配体和/或催化剂的作用下进行，配体选自pap配体、pcy3、pph3、t-bu3p、xphos、sphos、dppf中的至少一种，催化剂选自pd(oac)2、pd(dba)2、pd(pph3)4、pd (pph3)2cl2、pd(dppf)cl2、pd(dtpbf)cl2中的至少一种；
30、和/或，步骤1中，反应的溶剂选自乙腈、1,4-二氧杂环己烷、dme、dmso、dmf、甲苯、水中的至少一种；
31、和/或，步骤1中，反应的温度为30-150 ℃，反应的时间为6-24小时；
32、和/或，步骤2中，反应在酸的作用下进行，酸选自盐酸；
33、和/或，步骤2中，反应的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、甲苯中的至少一种；
34、和/或，步骤2中，反应的温度为25-80℃。
35、本专利技术还提供上述化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型在制备抗致病菌和/或抗感染的药物中的用途。
36、优选的，所述致病菌为革兰氏阴性杆菌和/或革兰氏阳性杆菌；
37、所述革兰氏阴性菌选自铜绿假单胞菌、大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、百日咳杆菌、霍乱弧菌、脑膜炎双球菌、流感嗜血杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌、志贺菌属、巴斯德菌属、副溶血性杆菌、类志贺吡邻单胞菌中的至少一种；
38、所述革兰氏阳性菌选自葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌中的至少一种。
39、本专利技术还提供一种用于抗致病菌和/或抗感染的药物组合物，它是以上述化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型作为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的制剂。
40、本专利技术还提供上述化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型在制备医疗器械涂层中的用途。
41、本专利技术还提供一种医疗器械，所述医疗器械表面设置有抗菌涂层，所述抗菌涂层表面或内部包括上述化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型。
42、本专利技术中提供的化合物和衍生物可以根据 iupac( 国际纯粹与应用化学联合会 )或cas( 化学文摘服务社，columbus，oh) 命名系统命名。
43、关于本专利技术的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
44、“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
45、碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀ca-cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“c1-c6烷基”是指包含 1～6个碳原子的烷基。
46、“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I所示化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型：
2.按照权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型，其特征在于，所述化合物如式II所示：
3.按照权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型，其特征在于：环A选自苯基、6元含氮杂芳基；RA独立选自F、Cl、C1-C2烷氧基、三氟甲基。
4.按照权利要求1-3任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型，其特征在于，所述化合物如式III所示：
5.按照权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型，其特征在于：R选自取代或未取代的C1-C4烷基，其中，取代基选自F、Cl。
6.按照权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型，其特征在于，所述化合物结构式如下：
7.权利要求2-4或6任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异
8.按照权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述氨基保护基选自叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、叔丁基、苯甲酰基、三苯甲基、甲氧甲基、苄基、烯丙基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、亚甲基醚、9-芴基甲氧羰基、四氢吡喃基甲氧羰基、二苯基磷酰基、二苯基磷酸酯、对硝基苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、4-甲基苄基、2-氯苄基、4-氯苄基、2-硝基苄基、2,4-二硝基苄基；
9.权利要求1-6任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型在制备抗致病菌和/或抗感染的药物中的用途。
10.按照权利要求9所述的用途，其特征在于：所述致病菌为革兰氏阴性杆菌和/或革兰氏阳性杆菌；
11.一种用于抗致病菌和/或抗感染的药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1-6任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型作为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制成的制剂。
12.权利要求1-6任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型在制备医疗器械涂层中的用途。
13.一种医疗器械，其特征在于：所述医疗器械表面设置有抗菌涂层，所述抗菌涂层表面或内部包括权利要求1-6任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型。
...【技术特征摘要】
1.式i所示化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型：
2.按照权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型，其特征在于，所述化合物如式ii所示：
3.按照权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型，其特征在于：环a选自苯基、6元含氮杂芳基；ra独立选自f、cl、c1-c2烷氧基、三氟甲基。
4.按照权利要求1-3任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型，其特征在于，所述化合物如式iii所示：
5.按照权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型，其特征在于：r选自取代或未取代的c1-c4烷基，其中，取代基选自f、cl。
6.按照权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型，其特征在于，所述化合物结构式如下：
7.权利要求2-4或6任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体，或其溶剂合物，或其晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
8.按照权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述氨基保护基选自叔丁...
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