【技术实现步骤摘要】
本申请涉及药物化学，特别是涉及一种氮杂螺环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。
技术介绍
1、疼痛，对于世界上很多人来说是一种生理上甚至是精神上的负担。目前，药物治疗仍然是疼痛治疗的主要方法，临床常用的镇痛药物有阿片受体类药物(如吗啡、杜冷丁等)、非甾体抗炎药(如阿司匹林、布洛芬等)、抗抑郁药和抗癫痫药(如加巴喷丁、普瑞巴林等)等。2021年，《柳叶刀》显示神经性疼痛的一线治疗药物是抗抑郁药和抗癫痫药，非神经性疼痛的一线治疗药物是非甾体抗炎药。
2、阿片受体(mor)类药物是中至重度急性疼痛的首选药物，申报上市及临床在研的治疗疼痛的药物中，靶向阿片受体的药物占主导地位。虽然阿片受体类药物有较好的镇痛效果，但这类药物严重的不良反应，如耐药、呼吸抑制和成瘾性，一直是疼痛治疗中难以忽视的问题。1999年以来，因滥用阿片类药物而死亡的人数激增，出现了“阿片受体类药物流行病”。虽然近年来对如何降低阿片受体类药物的不良反应做出一些改善，但新机制药物仅有mor亚型偏向激动剂oliceridine被批准上市，开发镇痛效果好且更安全的镇痛药物一直是药物研发的热点。
技术实现思路
1、基于此，本申请提供一种氮杂螺环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用，所述氮杂螺环类化合物具有不同于传统化合物的镇痛机制，镇痛效果好的同时安全性更高。
2、本申请的第一方面，提供一种具有如下式(i)所示的氮杂螺环类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
3、
4、其中
5、r1为h、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的含有3-10个环原子的杂环基、取代或未取代的c6-c20芳基或取代或未取代的5至20元杂芳基，所述杂芳基和杂环烷基各自独立地含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子；
6、r2为h、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的3至8元环烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的含有3-10个环原子的杂环基、取代或未取代的c6-c20芳基或取代或未取代的5至20元杂芳基，所述杂芳基和杂环烷基各自独立地含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子；
7、r3和r4各自独立的为h、c1-c6烷基，或r3和r4与连接的碳原子共同形成c3-c6环烷基；
8、r5和r6各自独立的为h、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基，或r5和r6与连接的碳原子共同形成羰基；
9、n为1、2或3；
10、所述取代的取代基为如下基团中的一种或多种：卤素、卤素取代的c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)2或氰基。
11、在其中一些实施例中，r1为取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的含有3-10个环原子的杂环基、取代或未取代的c6-c20芳基或取代或未取代的5至20元杂芳基，所述杂芳基和杂环烷基各自独立地含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子；
12、r2为h、取代或未取代的c6-c20芳基或取代或未取代的5至20元杂芳基，所述杂芳基和杂环烷基各自独立地含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。
13、在其中一些实施例中，r1为取代或未取代的c2-c4烷基、取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的含有3-4个环原子的杂环基、取代或未取代的c6-c8芳基或取代或未取代的6至8元杂芳基，所述杂芳基和杂环烷基各自独立地含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。
14、在其中一些实施例中，r2为取代或未取代的c6-c8芳基或取代或未取代的5至10元杂芳基，所述杂芳基和杂环烷基各自独立地含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。
15、在其中一些实施例中，r3和r4各自独立的为h、c1-c2烷基，或r3和r4与连接的碳原子共同形成c3-c4环烷基；
16、在其中一些实施例中，r5和r6各自独立的为h、c1-c3烷基或c1-c3烷氧基。
17、在其中一些实施例中，n为2。
18、本申请的第二方面，提供第一方面所述的氮杂螺环类化合物的制备方法，包括如下步骤：
19、
20、(a)化合物m1和对甲基苯磺酰氯在碱性条件下反应得到中间体m2；
21、(b)原化合物m3和2,4,6-三甲氧基苯甲醛在三乙酰氧基硼氢化钠的作用下发生还原胺化反应得到中间体m4；
22、(c)中间体m4与氯甲酰乙酸乙酯在碱性条件下进行酰化反应得到中间体m5；
23、(d)中间体m5在碱性条件下发生缩合反应，然后进行加热脱羧反应得到中间体m6；
24、(e)中间体m6与卤代物在碱性条件下发生亲核取代反应得到中间体m7；
25、(f)中间体m7在三氟乙酸作用下脱保护，然后与卤代物r2-(cr5r6)n-x1或中间体m2在碱性条件下进行亲核取代反应得到中间体m8，x1为卤素；
26、(g)中间体m8在三氟乙酸和苯甲醚的作用下脱保护得中间体m9；
27、(h)中间体m9与卤代物r1-x2在碱性条件下通过亲核取代得到所述氮杂螺环类化合物，x2为卤素。
28、本申请的第三方面，提供一种药物组合物，包括第一方面所述的氮杂螺环类化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体；以及药学可接受的载体。
29、本申请的第四方面，提供第一方面所述的氮杂螺环类化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，或第三方面所述的药物组合物在制备治疗与sigma受体和/或阿片受体活性相关或由sigma受体和/或阿片受体活性介导的疾病的药物中的应用。
30、sigma受体包括σ1r(sigma-1 receptor)和σ2r(sigma-2 receptor)两种亚型，其中σ1r与疼痛、神经保护、学习记忆及免疫等相关，σ2r与肿瘤相关。有研究发现，σ1r拮抗剂对mor激动剂(吗啡)具有增敏作用。这样不仅可以通过抑制σ1r来增强mor的镇痛效果，还可以通过降低mor的激动活性或者激动剂的用量来降低mor激动剂的严重不良反应。σ1r拮抗剂与mor激动剂的联用有药物相互作用的潜在问题，比如影响二者的药效、代谢等。而σ1r/mor双靶化合物可以避免这个问题，同时保持σ1r的增敏作用。
31、基于此，本申请提供一种氮杂螺环类化合物，其为σ1r/mor双靶化合物，具有sigma-1受体抑制活性和/或mor激动活性，如此能够利用σ1r对mor的增敏作用，提升镇痛效果，在实现类似镇痛效果的同时，减少对于mor激动活性的依赖，进而降低mor激动剂的不良反应，提升药物的安全性。
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1.一种具有如下式(I)所示的氮杂螺环类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
2.根据权利要求1所述的氮杂螺环类化合物，其特征在于，R1为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的含有3-10个环原子的杂环基、取代或未取代的C6-C20芳基或取代或未取代的5至20元杂芳基，所述杂芳基和杂环烷基各自独立地含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子；
3.根据权利要求1所述的氮杂螺环类化合物，其特征在于，R1为取代或未取代的C2-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的含有3-4个环原子的杂环基、取代或未取代的C6-C8芳基或取代或未取代的6至8元杂芳基，所述杂芳基和杂环烷基各自独立地含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。
4.根据权利要求1所述的氮杂螺环类化合物，其特征在于，R2为取代或未取代的C6-C8芳基或取代或未取代的5至10元杂芳基，所述杂芳基和杂环烷基各自独立地含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。
5.根据权利要求1所述的氮杂螺环类化合物，其特征在于，R3和R4各自独立的为H、C1
6.根据权利要求1所述的氮杂螺环类化合物，其特征在于，R5和R6各自独立的为H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
7.根据权利要求1～6任一项所述的氮杂螺环类化合物，其特征在于，n为2。
8.权利要求1～7任一项所述的氮杂螺环类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
9.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～7任一项所述的氮杂螺环类化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体；以及药学可接受的载体。
10.权利要求1～7任一项所述的氮杂螺环类化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，或权利要求9所述的药物组合物在制备治疗与Sigma受体和/或阿片受体活性相关或由Sigma受体和/或阿片受体活性介导的疾病的药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种具有如下式(i)所示的氮杂螺环类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体：
2.根据权利要求1所述的氮杂螺环类化合物，其特征在于，r1为取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c3-c8环烷基、取代或未取代的含有3-10个环原子的杂环基、取代或未取代的c6-c20芳基或取代或未取代的5至20元杂芳基，所述杂芳基和杂环烷基各自独立地含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子；
3.根据权利要求1所述的氮杂螺环类化合物，其特征在于，r1为取代或未取代的c2-c4烷基、取代或未取代的c3-c6环烷基、取代或未取代的含有3-4个环原子的杂环基、取代或未取代的c6-c8芳基或取代或未取代的6至8元杂芳基，所述杂芳基和杂环烷基各自独立地含有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子。
4.根据权利要求1所述的氮杂螺环类化合物，其特征在于，r2为取代或未取代的c6-c8芳基或取代或未取代的5至10元杂芳基，所述杂芳基和杂环烷基各自独立地含有至少一个选自氮、氧...
【专利技术属性】
技术研发人员：熊兵，郭栋，陈丹琦，傅柯荃，徐雯，赵慧敏，杨瑞聪，魏雅芹，韦军园，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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