【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药，特别是涉及一种三氮唑-顺式烯酰胺类化合物及其制备方法和抗炎应用。
技术介绍
1、变应性鼻炎(ar)又称为过敏性鼻炎，是一种吸入环境过敏原之后引起免疫球蛋白(ige)活化，进而导致的一种非感染性的炎症性疾病，其主要的临床症状为阵发性打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、鼻痒，也会伴有眼部瘙痒、流泪等症状。据统计，目前在世界范围内约10％-40％的人口受到变应性鼻炎影响，并且呈现逐年上涨的趋势，成为了全球关注的健康问题。
2、黄皮新肉桂酰胺b(lansiumamide b)是从黄皮果核中分离得到的顺式烯酰胺化合物，具有治疗肥胖、降血脂、抗糖尿病、抗蛇毒、抗炎等多种药理活性，其结构特征为肉桂酰胺部分及顺式烯酰胺部分。1,2,4-三氮唑是一种吡唑4位碳原子被氮原子取代衍生而成的稳定唑类化合物，常以两种互变异构形式存在。1,2,4-三氮唑因其偶极作用、氢键形成能力、刚性和溶解性等性质，可以与生物受体产生高亲和力，成为重要的药效基团。除此之外，1,2,4-三氮唑还可作为酰胺、酯和羧酸的生物电子等排体。因此，1,2,4-三氮唑是一种药物研发领域的优势骨架，常见于各类临床药物，包括抗癌药、抗病毒药、抗惊厥药、抗真菌药、抗焦虑药、催眠药、骨骼肌松弛药、抗偏头痛药、抗血小板药、抗抑郁药和芳香酶抑制剂等。
3、本专利技术旨在通过结构跃迁，将顺式烯酰胺结构与药物化学中常见的1,2,4-三氮唑结构相结合，开发抗炎、治疗变应性鼻炎的药物。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提
2、为实现上述目的，本专利技术提供了如下方案：
3、本专利技术提供一种1,2,4-三氮唑-顺式烯酰胺类化合物及其药用盐或溶剂合物，结构式如式(i)所示：
4、
5、式(i)中，r为氢、c6-c14芳基、五至十四元杂芳基、c1-c10环烷基、五至十四元杂环基、c1-c6直链烷基或c1-c6支链烷基；
6、所述c6-14芳基、五至十四元杂芳基、c6-10环烷基或五至十四元杂环基被一个或多个选自卤素、卤代c1-c6烷基、羰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、羧基、氰基、羟基、羰基、苯基-so2-、硝基、c1-c6烷基氧基羰基的取代基取代；所述五至十四元杂芳基或五至十四元杂环基包含1-3个选自n、o和s的杂原子。
7、进一步地，所述卤素为f、cl、br或i。
8、进一步地，所述1,2,4-三氮唑-顺式烯酰胺类化合物及其药用盐或溶剂合物选自以下任意一种：
9、
10、进一步地，所述药用盐为药学上可接受的盐，包括无机酸盐、有机酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐。
11、具体的，所述无机酸盐包括但不仅限于盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、异硫代硫酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、过硫酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐；
12、具体的，所述有机酸盐包括但不仅限于甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、新戊酸盐、樟脑酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、烟酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半胱氨酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、3-苯基丙酸盐、硫氰酸盐、谷氨酸盐、油酸盐；
13、具体的，所述烷基磺酸盐包括但不仅限于甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、樟脑磺酸盐；
14、具体的，所述芳基磺酸盐包括但不仅限于苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐。
15、进一步地，所述溶剂合物包括所述1,2,4-三氮唑-顺式烯酰胺类化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚、乙二醇、丙酮或甘油的溶剂合物。
16、本专利技术还提供上述1,2,4-三氮唑-顺式烯酰胺类化合物及其药用盐或溶剂合物的制备方法，包括以下步骤：
17、
18、a)式i及式ii化合物按化学计量1:1溶于乙腈溶液中，室温下反应1-3h；
19、b)将步骤a)得到的产物式iii化合物溶于干燥二氯甲烷中，滴入冷却至-78℃的nbs-二甲硫醚(3当量)的干燥二氯甲烷溶液中，在-78℃下反应0.5-2h后升至室温(20-25℃)反应2-5h；
20、c)式v及式vi化合物按化学计量1:1.2溶于水中，少量多次加入碳酸钠，室温下反应2-5h；
21、d)将步骤b)得到的产物式iv化合物及步骤c)得到的产物式vii化合物按化学计量1:1.2溶于干燥甲苯中，加入三乙胺，在110℃-130℃下反应1-3h；
22、e)将步骤d)得到的产物式viii化合物溶于氨甲醇溶液中，室温下反应2-8天；
23、f)将步骤e)得到的产物式ix化合物与式x化合物按化学计量1.2:1在40℃-80℃下反应0.5-3h；
24、g)将步骤f)得到的产物式xi化合物与氢化钠(1.6当量)在-20℃-5℃下搅拌反应0.5-1h，然后在此温度下加入碘甲烷(1.6当量)，最后升温至20℃-50℃搅拌反应2-6h，得到式xii化合物，即为式(i)所示结构化合物。
25、其中，r为氢、c6-c14芳基、五至十四元杂芳基、c1-c10环烷基、五至十四元杂环基、c1-c6直链烷基或c1-c6支链烷基；
26、所述c6-14芳基、五至十四元杂芳基、c6-10环烷基或五至十四元杂环基被一个或多个选自卤素、卤代c1-c6烷基、羰基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、羧基、氰基、羟基、羰基、苯基-so2-、硝基、c1-c6烷基氧基羰基中的取代基取代；所述五至十四元杂芳基或五至十四元杂环基包含1-3个选自n、o和s的杂原子。
27、本专利技术进一步提供上述1,2,4-三氮唑-顺式烯酰胺类化合物及其药用盐或溶剂合物在制备抗炎药物中的应用。
28、本专利技术进一步提供上述1,2,4-三氮唑-顺式烯酰胺类化合物及其药用盐或溶剂合物在制备治疗变应性鼻炎药物中的应用。
29、本专利技术公开了以下技术效果：
30、本专利技术提供一种三氮唑-顺式烯酰胺类化合物，该类化合物在抗炎和治疗变应性鼻炎疾病方面具有优异效果。
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1.一种1,2,4-三氮唑-顺式烯酰胺类化合物及其药用盐或溶剂合物，其特征在于，结构式如式(I)所示：
2.根据权利要求1所述的1,2,4-三氮唑-顺式烯酰胺类化合物及其药用盐或溶剂合物，其特征在于，所述卤素为F、Cl、Br或I。
3.根据权利要求1所述的1,2,4-三氮唑-顺式烯酰胺类化合物及其药用盐或溶剂合物，其特征在于，所述1,2,4-三氮唑-顺式烯酰胺类化合物及其药用盐或溶剂合物选自以下化合物中的任意一种：
4.根据权利要求1所述的1,2,4-三氮唑-顺式烯酰胺类化合物及其药用盐或溶剂合物，其特征在于，所述药用盐为药学上可接受的盐，包括无机酸盐、有机酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐。
5.根据权利要求1所述的1,2,4-三氮唑-顺式烯酰胺类化合物及其药用盐或溶剂合物，其特征在于，所述溶剂合物包括所述1,2,4-三氮唑-顺式烯酰胺类化合物与水、乙醇、异丙醇、乙醚、乙二醇、丙酮或甘油的溶剂合物。
6.如权利要求1-5任一项所述的1,2,4-三氮唑-顺式烯酰胺类化合物及其药用盐或溶剂合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤
7.如权利要求1-5任一项所述的1,2,4-三氮唑-顺式烯酰胺类化合物及其药用盐或溶剂合物在制备抗炎药物中的应用。
8.如权利要求1-5任一项所述的1,2,4-三氮唑-顺式烯酰胺类化合物及其药用盐或溶剂合物在制备治疗变应性鼻炎药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种1,2,4-三氮唑-顺式烯酰胺类化合物及其药用盐或溶剂合物，其特征在于，结构式如式(i)所示：
2.根据权利要求1所述的1,2,4-三氮唑-顺式烯酰胺类化合物及其药用盐或溶剂合物，其特征在于，所述卤素为f、cl、br或i。
3.根据权利要求1所述的1,2,4-三氮唑-顺式烯酰胺类化合物及其药用盐或溶剂合物，其特征在于，所述1,2,4-三氮唑-顺式烯酰胺类化合物及其药用盐或溶剂合物选自以下化合物中的任意一种：
4.根据权利要求1所述的1,2,4-三氮唑-顺式烯酰胺类化合物及其药用盐或溶剂合物，其特征在于，所述药用盐为药学上可接受的盐，包括无机酸盐、有机酸盐、烷基磺酸盐或芳基磺酸盐。<...
【专利技术属性】
技术研发人员：姚宏亮，宋立彦，林然，童荣标，耿妍，
申请(专利权)人：广东省科学院动物研究所，
类型：发明
国别省市：
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