【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，尤其是涉及一种具有缓释特性的炎症响应型载药微凝胶体系。
技术介绍
1、局部给药注射，例如关节腔注射，玻璃体注射，中耳腔注射等，可以在提高药物生物利用度的同时，降低药物的系统性毒性。然而，这种给药方式面临一个主要挑战：药物会在注射后迅速被清除，从而限制了其治疗效果。为了应对这一问题，科学家们开发了多种局部载药系统，包括脂质体、胶束、聚合物微/纳米粒子和水凝胶等。这些载药系统的设计初衷是延长药物的半衰期和释放时间，但它们各有优缺点。
2、尽管这些局部载药系统在延长药物的半衰期和改善药物释放特性方面取得了一定进展，但它们仍存在一些共同的问题。最显著的问题是这些系统通常会经历一个初期的快速释放（突释），随后进入一个缓慢的持续释放阶段。这种释放模式可能导致初期药物浓度过高，带来严重的不良反应，如局部刺激、炎症或全身性毒性。而在随后的释放阶段，药物浓度迅速下降，可能无法维持有效的治疗浓度，影响治疗效果。
3、理想的局部药物递送体系应具备以下特点：
4、1)生物响应性：能够根据生物体内的特定刺激（如ph值、温度、酶浓度等）进行药物释放调整，确保药物在需要时以有效治疗浓度释放。
5、2)按需释放：能够根据疾病的严重程度和患者的个体差异，调节药物的释放速率和释放量，以达到最佳的治疗效果。
6、3)延长滞留时间：能够在疾病缓解期减少不必要的药物释放，从而延长药物在局部的滞留时间，提高持续治疗效果。
7、4)高稳定性和生物相容性：载药系统应具有较高的物理化学稳
8、近年来，两亲性小分子材料因其独特的自组装能力和良好的生物相容性，成为研究的热点之一。这些材料能够在特定条件下自组装形成纳米纤维或微凝胶结构，有效封装药物分子，并在生物刺激下释放药物，展现出优异的缓释特性和炎症响应能力。因此为解决上述技术问题，本专利技术提供一种具有缓释特性的炎症响应型载药微凝胶体系。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种具有缓释特性的炎症响应型载药微凝胶体系，将活性药物成分有效封装在纳米纤维中，防止其提前泄露，提高药物的稳定性和生物利用度，同时载药凝胶微球具有酶响应释放机制，可以按需释放，延长滞留时间。
2、为实现上述目的，本专利技术提供了一种具有缓释特性的炎症响应型载药微凝胶体系的构建方法，包括以下步骤：
3、步骤1，乳化：将溶解有活性药物成分以及载体小分子的溶剂ⅰ作为油相，含乳化剂的水溶液ⅱ作为水相，两者混合形成水包油型乳滴；
4、步骤2，自组装：水包油型乳滴生成后，移除乳滴中的有机溶剂，实现液滴收缩，在液滴收缩过程中，载体小分子与活性药物成分自组装形成载药凝胶微球。
5、进一步地，步骤1中水相和油相的体积比为1：2-20。
6、进一步地，步骤1中乳化的方法包括超声、机械搅拌、高压均质、膜乳化、连续流中的一种或几种；步骤2中移除乳滴中有机溶剂的方法包括连续流、旋转蒸发、静电喷雾中的一种或几种。
7、进一步地，步骤1中活性药物成分为脂肪酸修饰前药，载体小分子为两亲性小分子凝胶剂。
8、进一步地，脂肪酸前药结构为a-酯键-b；其中a包括他克莫司、环孢菌素a、西罗莫司、依维莫司、硫唑嘌呤、来氟米特、霉酚酸、霉酚酸酯、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氢化可的松、可的松、氟氢可的松、倍他米松、曲安奈德、曲安奈德丙酮化物、氟尼缩松、倍氯米松、氟替卡松、莫米松、氟米松、异氟泼尼龙、皮质酮、醋酸脱氧皮质酮、庚酸脱氧皮质酮、11-脱氧皮质酮、11-脱氧皮质醇、醛固酮、布地奈德、多西他赛、甲氨蝶呤、依托泊苷、氟维司群、帕立骨化醇、替尼泊苷、紫杉醇、戊柔比星、拉米夫定、齐多夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、阿扎那韦、可比司他、埃替格韦、利巴韦林、阿苯达唑、巴氯芬、苄硝唑、硝呋替莫、甲氟喹、磺胺多辛、乙胺嘧啶、氯胍、安普那韦、两性霉素b、贝沙罗汀、骨化三醇、地高辛、度骨化醇、屈大麻酚、丙泊酚、6-巯嘌呤、1-甲状腺素、格列本脲、小白菊内酯、牛磺熊去氧胆酸、鲁索替尼、托法替尼、赖诺普利、氨氯地平、利多卡因、帕利哌酮、克拉霉素、盐酸克林霉素、氟康唑、雷帕霉素、培哚普利、利拉鲁肽中的一种或几种的混合；
9、b包括棕榈酸、丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、棕榈油酸、亚油酸、α-亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸中的一种或几种的混合。进一步地，两亲性小分子凝胶剂包括抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸癸酸酯、抗坏血酸月桂酸酯、辛酸抗坏血酸酯、肉豆蔻酸抗坏血酸酯、油酸抗坏血酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、山梨醇酐癸酸酯、山梨醇酯月桂酸酯、山梨醇脂辛酸酯、肉豆蔻酸脱水山梨糖醇酯、单棕榈酸三甘油酯、单月桂酸三甘油酯、单辛酸三甘油酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖癸酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖辛酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯和蔗糖油酸酯中的一种或几种的混合。
10、进一步地，步骤1中溶剂ⅰ包括苯、正丁醇、四氯化碳、氯仿、环己烷、环戊烷、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙醚、正庚烷、正己烷、甲乙酮、异辛烷、戊烷、二丙醚、四氯乙烷、甲苯、三氯乙烷、二甲苯或碳酸二甲酯中的一种或几种的混合。
11、进一步地，步骤1中乳化剂包括油酸皂、硬脂酸皂、月桂酸皂、松香油皂、烷基硫酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基磺酸盐、烷基萘基磺酸盐、木质素磺酸盐、磷酸酯盐、硫酸酯盐、季铵盐、烷基铵盐、卵磷脂、脂肪酸甘油酯、聚乙烯醇、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、碳氟表面活性剂、含硅表面活性剂、生物表面活性剂、冠醚型表面活性剂、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶、卵黄、聚乙烯吡咯烷酮或固体微粒乳化剂中的一种或几种的混合。
12、本专利技术还提供了一种具有缓释特性的炎症响应型载药微凝胶体系，根据上述构建方法得到，炎症响应型载药微凝胶体系为载药凝胶微球，载药凝胶微球的粒径为1μm-500μm，载药凝胶微球的有效组分包括活性药物成分和控制药物释放的载体小分子，活性药物成分的质量占载药凝胶微球的5-50%，活性药物成分的包封率为5-100%。
13、本专利技术还提供了上述一种具有缓释特性的炎症响应型载药微凝胶体系在构建药物递送平台中的应用。
14、本专利技术所述的一种具有缓释特性的炎症响应型载药微凝胶体系的优点和积极效果是：
15、1、本专利技术使用两亲性小分子作为载体材料，通过亲-疏水相互作用、氢键和π-π共轭作用，两亲性小分子自组装形成纳米纤维。在自组装过程中，脂肪酸修饰前药分子被有效封装在纳米纤维结构中，防止活性药物分子提前泄露。这种结构能够有效地保护药物分子，提高药物的稳定性和生物利用度。
16、2、本专利技术中的载药凝胶微球具有酶响应释放机制，两亲性小分子凝胶剂含有可裂解化学键（如酯键），在体内酶（如酯酶、基质金属蛋白酶等）的作用下裂解，释放活性药物成分。活性药物的释本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有缓释特性的炎症响应型载药微凝胶体系的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于：步骤1中水相和油相的体积比为1：2-20。
3.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于：步骤1中乳化的方法包括超声、机械搅拌、高压均质、膜乳化、连续流中的一种或几种；步骤2中移除乳滴中有机溶剂的方法包括连续流、旋转蒸发、静电喷雾中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于：步骤1中活性药物成分为脂肪酸修饰前药，载体小分子为两亲性小分子凝胶剂。
5.根据权利要求4所述的构建方法，其特征在于：脂肪酸前药结构为A-酯键-B；其中A包括他克莫司、环孢菌素A、西罗莫司、依维莫司、硫唑嘌呤、来氟米特、霉酚酸、霉酚酸酯、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氢化可的松、可的松、氟氢可的松、倍他米松、曲安奈德、曲安奈德丙酮化物、氟尼缩松、倍氯米松、氟替卡松、莫米松、氟米松、异氟泼尼龙、皮质酮、醋酸脱氧皮质酮、庚酸脱氧皮质酮、11-脱氧皮质酮、11-脱氧皮质醇、醛固酮、布地奈德、多西他赛、甲氨蝶呤、依
6.根据权利要求4所述的构建方法，其特征在于：两亲性小分子凝胶剂包括抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸癸酸酯、抗坏血酸月桂酸酯、辛酸抗坏血酸酯、肉豆蔻酸抗坏血酸酯、油酸抗坏血酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、山梨醇酐癸酸酯、山梨醇酯月桂酸酯、山梨醇脂辛酸酯、肉豆蔻酸脱水山梨糖醇酯、单棕榈酸三甘油酯、单月桂酸三甘油酯、单辛酸三甘油酯、蔗糖棕榈酸酯、蔗糖癸酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖辛酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯和蔗糖油酸酯中的一种或几种的混合。
7.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于：步骤1中溶剂Ⅰ包括苯、正丁醇、四氯化碳、氯仿、环己烷、环戊烷、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙醚、正庚烷、正己烷、甲乙酮、异辛烷、戊烷、二丙醚、四氯乙烷、甲苯、三氯乙烷、二甲苯或碳酸二甲酯中的一种或几种的混合。
8.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于：步骤1中乳化剂包括油酸皂、硬脂酸皂、月桂酸皂、松香油皂、烷基硫酸盐、烷基苯磺酸盐、烷基磺酸盐、烷基萘基磺酸盐、木质素磺酸盐、磷酸酯盐、硫酸酯盐、季铵盐、烷基铵盐、卵磷脂、脂肪酸甘油酯、聚乙烯醇、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、碳氟表面活性剂、含硅表面活性剂、生物表面活性剂、冠醚型表面活性剂、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶、卵黄、聚乙烯吡咯烷酮或固体微粒乳化剂中的一种或几种的混合。
9.一种具有缓释特性的炎症响应型载药微凝胶体系，其特征在于：根据权利要求1-8任一项所述的构建方法得到，炎症响应型载药微凝胶体系为载药凝胶微球，载药凝胶微球的粒径为1μm-500μm，载药凝胶微球的有效组分包括活性药物成分和控制药物释放的载体小分子，活性药物成分的质量占载药凝胶微球的5-50%，活性药物成分的包封率为5-100%。
10.权利要求9所述的一种具有缓释特性的炎症响应型载药微凝胶体系在构建药物递送平台中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种具有缓释特性的炎症响应型载药微凝胶体系的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于：步骤1中水相和油相的体积比为1：2-20。
3.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于：步骤1中乳化的方法包括超声、机械搅拌、高压均质、膜乳化、连续流中的一种或几种；步骤2中移除乳滴中有机溶剂的方法包括连续流、旋转蒸发、静电喷雾中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于：步骤1中活性药物成分为脂肪酸修饰前药，载体小分子为两亲性小分子凝胶剂。
5.根据权利要求4所述的构建方法，其特征在于：脂肪酸前药结构为a-酯键-b；其中a包括他克莫司、环孢菌素a、西罗莫司、依维莫司、硫唑嘌呤、来氟米特、霉酚酸、霉酚酸酯、地塞米松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、氢化可的松、可的松、氟氢可的松、倍他米松、曲安奈德、曲安奈德丙酮化物、氟尼缩松、倍氯米松、氟替卡松、莫米松、氟米松、异氟泼尼龙、皮质酮、醋酸脱氧皮质酮、庚酸脱氧皮质酮、11-脱氧皮质酮、11-脱氧皮质醇、醛固酮、布地奈德、多西他赛、甲氨蝶呤、依托泊苷、氟维司群、帕立骨化醇、替尼泊苷、紫杉醇、戊柔比星、拉米夫定、齐多夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、阿扎那韦、可比司他、埃替格韦、利巴韦林、阿苯达唑、巴氯芬、苄硝唑、硝呋替莫、甲氟喹、磺胺多辛、乙胺嘧啶、氯胍、安普那韦、两性霉素b、贝沙罗汀、骨化三醇、地高辛、度骨化醇、屈大麻酚、丙泊酚、6-巯嘌呤、1-甲状腺素、格列本脲、小白菊内酯、牛磺熊去氧胆酸、鲁索替尼、托法替尼、赖诺普利、氨氯地平、利多卡因、帕利哌酮、克拉霉素、盐酸克林霉素、氟康唑、雷帕霉素、培哚普利、利拉鲁肽中的一种或几种的混合；
6.根据权利要求4所述的构建方法，其特征在于：两亲性小分子凝胶剂包括抗坏血酸棕...
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