【技术实现步骤摘要】
本公开涉及生物医药领域。具体地，本公开涉及双链寡核苷酸及其在抑制血管紧张素原表达中的应用。
技术介绍
1、血管紧张素原(agt)，也被称为serpina8或anhu，是serpin家族的成员并且是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(raas)的组分，raas在血压调节中起着关键作用。肾脏的近肾小球细胞将肾素分泌至循环中。它主要在肝脏中产生，并且释放到循环中，在此处肾素将其转化为血管紧张素i。随后通过血管紧张素转化酶(ace)将血管紧张素i转化成血管紧张素ii。血管紧张素ii是引起血管收缩的肽激素，其进而可以增加血压。血管紧张素ii也刺激肾上腺皮质的激素醛固酮的分泌。醛固酮使肾脏增加钠和水的重吸收，导致体内流体体积的增加，进而可以增加血压。raas途径的过度刺激或活动可导致高的血压。慢性高的血压被称为高血压。高血压患者的高的血压需要心脏更加努力地使血液循环通过血管。
2、世界卫生组织(who)已将高血压确定为心血管发病的主要原因。高血压是各种疾病、病症和病状的主要危险因素，所述疾病、病症和病状诸如预期寿命缩短、慢性肾病、中风、心肌梗塞、心力衰竭、血管动脉瘤(例如主动脉瘤)、外周动脉疾病、心脏损伤(例如，心脏扩大或肥大)和其他心血管相关疾病、病症和/或病状。
3、尽管可用于治疗高血压的抗压药数量大，但超过三分之二的受试者用一种抗压药不能得到控制并且需要两种或更多种选自不同药物类别的抗压药。由于依从性和副作用随着用药增加而增加，这进一步降低了具有受控血压的受试者的数量。
4、因此，用于患有血管紧张素原相关
技术实现思路
1、本公开旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本公开提供了一种双链寡核苷酸，该双链寡核苷酸可诱导沉默复合体(risc)介导的血管紧张素原(agt)基因的rna转录物的切割，抑制agt基因的表达，从而有助于治疗或预防由血管紧张素原(agt)基因介导的疾病或病症。
2、在本公开的一个方面，本公开提出了一种双链寡核苷酸。根据本公开的实施例，所述双链寡核苷酸包括正义链和反义链；所述反义链包含与seq id no:225～seq id no:448中任一条序列中的至少16个、至少17个、至少18个、至少19个、至少20个或至少21个连续核苷酸的核苷酸序列，或包含与该连续核苷酸之间具有1、2或3个核苷酸差异的核苷酸序列；所述正义链包含至少17个核苷酸且所述正义链与所述反义链互补或基本互补形成双链体区；所述基本互补是指所述正义链和所述反义链在所述双链体区的错配不超过3个核苷酸；所述双链寡核苷酸中的每个核苷酸独立地选自经修饰或未修饰的核苷酸。
3、专利技术人经过实验设计得到上述合适的双链寡核苷酸，其在细胞内抑制agt的表达，有效地预防和/或治疗由血管紧张素原(agt)基因介导的疾病或病症。
4、根据本公开的实施例，上述sirna还可以具有下列附加技术特征至少之一：
5、根据本专利技术的实施例，按照5'末端到3'末端的方向，所述反义链的第2～19位核苷酸包含与agt rna转录物的互补区域；其中，所述互补区域包含与seq id no.225～448中任一条序列中的至少17个连续核苷酸的核苷酸序列，或者包含与该连续核苷酸之间具有1、2或3个核苷酸差异的核苷酸序列
6、根据本专利技术的实施例，所述互补区域包含seq id no.225～448中任一条序列，或包含与其具有1、2或3个核苷酸差异的核苷酸序列；所述正义链包含与所述反义链至少部分地互补或基本互补形成双链体区的核苷酸序列；所述基本互补是指所述正义链和所述反义链在所述双链体区的错配不超过3个核苷酸。
7、根据本公开的实施例，所述反义链包含与seq id no:225～seq id no:448中任一条序列中的至少17个、至少18个、至少19个、至少20个或至少21个连续核苷酸的核苷酸序列，或包含与该连续核苷酸之间具有1、2或3个核苷酸差异的核苷酸序列。
8、根据本公开的实施例，所述反义链包含与seq id no:225～seq id no:448中任一条序列中的至少19个、至少20个或至少21个连续核苷酸的核苷酸序列，或包含与该连续核苷酸之间具有1、2或3个核苷酸差异的核苷酸序列。
9、根据本公开的实施例，所述反义链包含与seq id no:225～seq id no:448中任一条序列中的至少20个或至少21个连续核苷酸的核苷酸序列，或包含与该连续核苷酸之间具有1、2或3个核苷酸差异的核苷酸序列。
10、根据本公开的实施例，所述互补区域包含seq id no.225～448中任一条序列，或包含与其具有1、2或3个核苷酸的核苷酸序列。
11、根据本公开的实施例，所述反义链包含与seq id no:225～seq id no:448中任一条具有0个、1个、2个或3个核苷酸差异的序列。
12、根据本公开的实施例，所述反义链包含与seq id no:225～seq id no:448中任一条具有0个或1个核苷酸差异的序列。
13、根据本公开的实施例，所述反义链选自或包含seq id no:225～seq id no:448中任一条序列。
14、根据本公开的实施例，所述正义链包括与seq id no:1～seq id no:224中任一条序列中的至少17个、至少18个或至少19个连续核苷酸的核苷酸序列，或包含与该连续核苷酸之间具有1、2或3个核苷酸差异的核苷酸序列。
15、根据本公开的实施例，所述正义链包括与seq id no:1～seq id no:224中任一条具有0个、1个、2个或3个核苷酸差异的序列。
16、根据本公开的实施例，所述正义链选自或包括seq id no:1～seq id no:224中任一条序列。
17、根据本公开的实施例，所述正义链包括如下核苷酸序列之一，或与其具有不多于3个核苷酸的差异：
18、seq id no：13、seq id no：16、seq id no：27、seq id no：29、seq id no：77、seqid no：102、seq id no：117、seq id no：132、seq id no：135、seq id no：136、seq id no：140、seq id no：142、seq id no：164、seq id no：169、seq id no：176、seq id no：179、seqid no：181、seq id no：185、seq id no：186和seq id no：189；和/或
19、所述反义链包括如下核苷酸序列之一，或与其具有不多于3个核苷酸的差异：
20、seq id no：237、seq id no：240、seq id no：251、seq id no：253、seq id本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种双链寡核苷酸，其特征在于，所述双链寡核苷酸包括正义链和反义链；
2.根据权利要求1所述的双链寡核苷酸，其特征在于，按照5'末端到3'末端的方向，所述反义链的第2～19位核苷酸包含与AGT RNA转录物的互补区域；其中，所述互补区域包含与SEQ ID NO.225～448中任一条序列中的至少17个连续核苷酸的核苷酸序列，或者包含与该连续核苷酸之间具有1、2或3个核苷酸差异的核苷酸序列；
3.根据权利要求1或2所述的双链寡核苷酸，其特征在于，所述正义链包括与SEQ IDNO:1～SEQ ID NO:224中任一条序列中的至少17个、至少18个或至少19个连续核苷酸的核苷酸序列，或包含与该连续核苷酸之间具有1、2或3个核苷酸差异的核苷酸序列；
4.根据权利要求1所述的双链寡核苷酸，其特征在于，所述正义链包括如下核苷酸序列之一，或与其具有不多于3个核苷酸的差异：
5.根据权利要求1所述的双链寡核苷酸，其特征在于，所述双链寡核苷酸包括如下的一组或多组：
6.根据权利要求1所述的双链寡核苷酸，其特征在于，所述正义链和/或反义
7.根据权利要求1所述的双链寡核苷酸，其特征在于，所述正义链和/或所述反义链独立地包含一个或多个硫代磷酸酯键；
8.根据权利要求1-7中任一项所述的双链寡核苷酸，其特征在于，所述双链寡核苷酸中的所有核苷酸基本上都独立地选自经修饰的核苷酸；
9.根据权利要求8所述的双链寡核苷酸，其特征在于，所述双链体区具有如下式(101)所示结构：
10.根据权利要求1-9任一项所述的双链寡核苷酸，其特征在于，所述双链寡核苷酸包括如下45组之一：
11.根据权利要求1-10中任一项所述的双链寡核苷酸，其特征在于，所述双链寡核苷酸选自siRNA。
12.一种缀合物，其特征在于，所述缀合物包括：
13.根据权利要求12所述的缀合物，其特征在于，所述配体特异性靶向肝组织；
14.根据权利要求12所述的缀合物，其特征在于，所述配体选自如式(201)所示的结构或其药学上可接受的盐：
15.根据权利要求14所述的缀合物，其特征在于，所述配体选自如式(202)所示的结构或其药学上可接受的盐：
16.如下任意项在制备用于缓解、治疗和/或预防AGT介导的疾病或病症的药物中的用途：
17.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如下任意项以及药学上可接受的辅料或助剂：
18.一种试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括如下任意项：
19.一种抑制细胞内AGT基因表达的方法，其特征在于，其包括：向受试者施用权利要求1～11任一项所述的双链寡核苷酸、和/或权利要求12～15任一项所述的缀合物、和/或权利要求17所述的药物组合物。
20.一种缓解、治疗和/或预防AGT介导的疾病或病症的方法，其特征在于，其包括：向受试者施用权利要求1～11任一项所述的双链寡核苷酸、和/或权利要求12～15任一项所述的缀合物、和/或权利要求17所述的药物组合物；
...【技术特征摘要】
1.一种双链寡核苷酸，其特征在于，所述双链寡核苷酸包括正义链和反义链；
2.根据权利要求1所述的双链寡核苷酸，其特征在于，按照5'末端到3'末端的方向，所述反义链的第2～19位核苷酸包含与agt rna转录物的互补区域；其中，所述互补区域包含与seq id no.225～448中任一条序列中的至少17个连续核苷酸的核苷酸序列，或者包含与该连续核苷酸之间具有1、2或3个核苷酸差异的核苷酸序列；
3.根据权利要求1或2所述的双链寡核苷酸，其特征在于，所述正义链包括与seq idno:1～seq id no:224中任一条序列中的至少17个、至少18个或至少19个连续核苷酸的核苷酸序列，或包含与该连续核苷酸之间具有1、2或3个核苷酸差异的核苷酸序列；
4.根据权利要求1所述的双链寡核苷酸，其特征在于，所述正义链包括如下核苷酸序列之一，或与其具有不多于3个核苷酸的差异：
5.根据权利要求1所述的双链寡核苷酸，其特征在于，所述双链寡核苷酸包括如下的一组或多组：
6.根据权利要求1所述的双链寡核苷酸，其特征在于，所述正义链和/或反义链包含具有至少1个或至少2个核苷酸的3'突出端和/或5'突出端；
7.根据权利要求1所述的双链寡核苷酸，其特征在于，所述正义链和/或所述反义链独立地包含一个或多个硫代磷酸酯键；
8.根据权利要求1-7中任一项所述的双链寡核苷酸，其特征在于，所述双链寡核苷酸中的所有核苷酸基本上都独立地选自经修饰的核苷酸；
9.根据权利要求8所述的双链寡核苷酸，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄渊余，孔丽娜，
申请(专利权)人：苏州炫景生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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